1 例多药联用导致高肌红蛋白血症的病例报道

刘 晓，卜一珊

（1.天津市环湖医院，天津 300350； 2.天津市第一中心医院，天津 300192）

肌红蛋白（myoglobin，Mb）为小分子蛋白，主要存在于心肌与骨骼肌中，正常人血液中含量甚微。当心肌或骨骼肌细胞损伤时Mb 可从肌肉释放至血液循环中，引起高肌红蛋白血症。血液Mb 可在肌肉损伤后数小时内升高，但如果不存在持续的肌肉损伤，则可在1～6 h 内恢复正常。Mb 经肾脏清除，而Mb 可通过多种途径导致急性肾功能衰竭［1］。Mb 可在肾小管内形成棕色管型，造成肾小管腔的阻塞，引发急性肾衰竭。Mb 引起的细胞能量代谢障碍以及大量自由基的产生，均能导致肾小管上皮细胞的损伤及坏死。此外，Mb 还可以使肾脏中血管扩张剂一氧化氮的合成减弱、清除增加，加重肾脏缺血。

多种疾病因素、药物因素等可引起高肌红蛋白血症。如急性心肌梗死发生后1～2 h，血液中的Mb 会明显升高，4～12 h 到达峰值，因此Mb 是急性心肌梗死早期诊断敏感、非特异性指标。此外，骨骼肌疾病、肾功能衰竭、甲减性肌病等疾病，以及多种药物，如抗精神病药、抗抑郁药、镇静药、免疫抑制剂以及HMGCoA 还原酶抑制剂类降脂药物等，均可引起高肌红蛋白血症。本文报道1 例多药联用导致高肌红蛋白血症的病例，提示临床药师及医师关注药源性高肌红蛋白血症，避免相关不良反应的发生。

1 病史摘要

1.1 病史资料 患者男性，86 岁，主因“双下肢水肿，伴间断胸闷憋气1 月”入院。患者既往高血压病史20余年，平时口服硝苯地平控释片、氯沙坦钾氢氯噻嗪控制血压。糖尿病史20 余年，平时皮下注射胰岛素、口服阿卡波糖控制血糖。1964 年电击伤，遗留房室传导阻滞。2008 年行冠状动脉造影与PCI 术，术后长期服用单硝酸异山梨酯与阿司匹林肠溶片。患者因1 月前出现双下肢水肿，伴间断活动后气喘、胸闷、憋气，于2019 年10 月8 日收入天津市第一中心医院肾内科，给予对症治疗后症状无改善，遂于10 月18 日转入心内科治疗。10 月22 日患者出现叹气样呼吸，随之呼吸、心跳停止，立即行心肺复苏、气管插管及呼吸机辅助通气，并转入ICU 继续治疗。ICU 查体：T 36.6 ℃，P 103 次/分，R 34 次/min，BP 116/51 mmHg，患者神志不清，浅昏迷，双肺呼吸音粗，可闻及明显干、湿啰音，心音有力，心律绝对不规则，双侧下肢低垂部位水肿。实验室检查示：白细胞计数14.7×109/L，中性粒细胞百分比87.5%，血肌酐298 μmol/L，肌钙蛋白I（TNI）3.18 ng/ml，肌酸激酶（CK）447.5 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）23.1 ng/ml，肌红蛋白（Mb）854 ng/ml。辅助检查：胸部CT 提示右肺炎症，双侧胸腔积液。心电图示房颤率，V1-V6 T 波倒置。ICU 初步诊断“呼吸衰竭、急性心梗？肺炎、心功能不全、肝功能不全、慢性肾功能不全”。

1.2 治疗过程 患者转入ICU 后，初始给予阿司匹林肠溶片（100 mg/次，1 次/d，口服）联合氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d，口服）双联抗血小板治疗，阿托伐他汀（20 mg/次，1 次/d，口服）稳定斑块治疗，头孢哌酮舒巴坦（3 g/次，3 次/d，静脉滴注）联合卡泊芬净（50 mg/次，1 次/d，静脉滴注）抗感染治疗，泮托拉唑（40 mg/次，2 次/d，静脉滴注）保护胃黏膜，及镇静镇痛、营养支持等治疗。转入ICU 第1 日至第5 日，患者心肌损伤标记物TNI、CK、CKMB 及Mb 等指标逐渐下降，Mb 下降至510 ng/ml。第6 日患者TNI、CK 及CKMB指标继续下降，而Mb 出现再次升高，并伴随着尿量的减少。第9 日复查患者Mb＞3 997 ng/ml，血Cr 升高至515 μmol/L，24 h 尿量300 ml，考虑患者为Mb 升高导致其慢性肾功能不全急性加重，给予患者持续血液滤过及碳酸氢钠片（0.5 g/次，3 次/d，口服）促进Mb 排泄。同时患者GM 试验检测值0.74 μg/L，气管镜检查提示左肺渗血，不排除曲霉菌感染可能，遂停用卡泊芬净，给予口服伏立康唑（第1 个24 h 给予负荷剂量400 mg/次，2 次/d；24 h 后给予维持剂量200 mg/次，2次/d）。并将泮托拉唑调整为艾司奥美拉唑（40 mg/次，2 次/d，静脉滴注）继续保护胃黏膜治疗。第13 日监测患者伏立康唑血药谷浓度为4.4 mg/L（目标谷浓度范围0.5～5.0 mg/L）。第17 日，监测患者Mb 2 042 ng/ml，仍明显高于正常水平，CK 水平正常，但临床药师考虑不除外阿托伐他汀引起相关肌病所致，遂停用阿托伐他汀。同时，患者的质子泵抑制剂静脉制剂调整为口服制剂雷贝拉唑（20 mg/次，1 次/d）。第20 日复查伏立康唑血药谷浓度为7.8 mg/L，超出其目标谷浓度的上限。且停用阿托伐他汀后患者Mb 水平短暂下降后再次持续升高。临床药师分析并查阅文献，考虑质子泵抑制剂与伏立康唑也有导致Mb 升高的风险，且伏立康唑血药浓度升高可能与药物间相互作用有关。故患者分别于第21 日、25 日停用质子泵抑制剂与伏立康唑，并继续通过血液滤过及碳酸氢钠注射液促进Mb 排泄。第26 日患者Mb 值开始逐渐下降。第35 日监测患者Mb降至287 ng/ml，24 h 尿量1 000 ml，症状好转，转出ICU。患者ICU 住院期间Mb 水平及用药情况见图1。

图1 患者ICU 住院期间Mb 水平及用药情况

2 分析及讨论

本例患者转入ICU 时TNI、CK、CKMB 及Mb 等心肌损伤标记物水平明显升高，考虑为急性心肌梗死引起的心肌损伤所致。而患者转入ICU 第6 日后，TNI、CK、CKMB 等指标已恢复正常水平，Mb 水平却突然升高，并伴随肌酐水平升高和尿量减少。临床药师考虑患者可能出现伴肌红蛋白血症的肌病甚至横纹肌溶解，因临床有CK 正常而伴肌红蛋白血症及肌红蛋白尿的横纹肌溶解患者的报道［2］。排除急性心梗等疾病因素，临床药师考虑该患者不除外是药物因素引起的合并肌病的高肌红蛋白血症。

首先怀疑的药物为阿托伐他汀，因阿托伐他汀导致肌病甚至横纹肌溶解的不良反应常见于临床报道中［3-4］。他汀类药物相关肌病的机制复杂，包括蛋白质异戊二烯化受损、线粒体功能障碍、氧化应激、胰岛素受体/Akt/mTORC 通路受损以及细胞凋亡等［5］，其危险因素包括多种，如年龄＞80 岁、女性、低体质量指数等人群因素；合并急性感染、甲状腺功能减退症、肾功能或肝功能受损、严重创伤、器官移植、糖尿病等并发症；手术；既往肌病史、CK 升高史、肌病家族史等；以及药物因素等［6］。本例患者86 岁高龄，基础疾病包括冠心病、糖尿病、肾功能不全、高血压，转入ICU 后合并感染、急性心梗，且患者用药较为复杂，属他汀类药物相关肌病的高危人群。阿托伐他汀在肝脏主要经CYP3A4 酶代谢，与影响该途径的药物同时应用可能会影响阿托伐他汀的代谢。梳理该患者于第9 日至第16 日同时应用阿托伐他汀与伏立康唑、艾司奥美拉唑。伏立康唑既是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 的底物，同时也是上述3 种酶的抑制剂。艾司奥美拉唑为CYP 酶抑制剂，包括CYP2C19 和CYP3A4 酶。临床药师分析认为伏立康唑、艾司奥美拉唑减慢了阿托伐他汀的代谢，增加了他汀类药物相关肌病的发生风险。根据诺氏（Naranjo’s）评估量表判定阿托伐他汀与不良反应的相关性，得分为6 分，因果关系为很可能。因此，临床药师分析该患者初期Mb 升高很可能是由于应用阿托伐他汀出现了相关肌病不良反应，导致血液中Mb升高，且与同时联用伏立康唑、艾司奥美拉唑关系密切。

停用阿托伐他汀后，患者Mb 水平出现短暂的下降后仍逐渐升高，药师将质子泵抑制剂与伏立康唑作为怀疑药品。Clark 等［7］对2005 年3 月为止的世界卫生组织ADR 数据库进行的分析显示，总共292 例与质子泵抑制剂有关的肌病病例报告，Clark 等认为肌病（包括多肌炎）可能是质子泵抑制剂的一种类反应。质子泵抑制剂引起肌病的准确机制尚不明确，而质子泵抑制剂相关的横纹肌溶解的病例中，多数是由于联用其他药物如他汀类药物引起的药物相互作用所致［8］。患者于第21 日停用质子泵抑制剂后，患者Mb水平仍持续升高，且多次超过实验室的检测上限。而且根据诺氏（Naranjo’s）评估量表判定质子泵抑制剂与不良反应的相关性，得分为3 分，因果关系为可能。因此临床药师考虑，患者出现高肌红蛋白血症不良反应可能与质子泵抑制剂本身无直接相关性。

伏立康唑为最后一个可疑药物。伏立康唑相关肌病的临床报道较为少见，其机制亦不明确。Shanmugam曾报道1 例34 岁女性肾移植合并曲霉病患者，既往有他汀类药物相关肌病史，在应用伏立康唑（400 mg/d）2 月后出现肌无力、肌痛症状并进行性加重，肌酸激酶1 139 U/L，停用伏立康唑后肌痛症状消失，肌酸激酶恢复正常［9］。肖桂荣报道1 例肺部感染（黄曲霉菌感染）患者使用伏立康唑治疗，用药12 d 后出现肌酸激酶、肝酶异常升高，用药13 d 后出现肌痛症状并逐渐加重。停药后肌痛消失，肌酸激酶恢复正常。再次使用伏立康唑后再次出现肌痛、踝关节痛，停药后症状消失，判定伏立康唑与肌病不良反应的关联性为肯定相关［10］。也有临床报道伏立康唑与艾司奥美拉唑同时应用引起横纹肌溶解［11］，因二者联用时会发生竞争抑制的相互作用，导致伏立康唑在体内的蓄积。停用两种药物后，患者CK、Mb 等横纹肌溶解相关指标明显下降，肌肉疼痛好转。本例患者于第9 日至第16 日同时应用伏立康唑与艾司奥美拉唑，第13 日测得伏立康唑谷浓度4.4 mg/L，而第20 日其谷浓度升高至7.8 mg/L，超出其推荐目标谷浓度范围（0.5～5.0 mg/L），不排除二者之间相互作用导致伏立康唑在体内出现蓄积。根据诺氏（Naranjo’s）评估量表判定伏立康唑与不良反应的相关性，得分为7 分，因果关系为很可能。因此临床药师考虑该患者后期Mb 升高与应用伏立康唑具有相关性，且与艾司奥美拉唑相互作用密切相关。

3 小结

目前，针对高肌红蛋白血症导致的急性肾功能衰竭并无特效治疗措施，除针对原发病治疗外，早期的识别与诊断非常重要。血液净化是主要治疗手段，包括血液透析、腹膜透析或持续性血液滤过等。此外，碱化尿液也可以促进Mb 的排出。

本例患者ICU 住院期间发生高肌红蛋白血症并发肾功能不全急性加重，临床药师考虑是由于患者多种药物联用导致，包括阿托伐他汀、伏立康唑以及与质子泵抑制剂之间的药物相互作用等因素。本案例也提示临床医师，肌病高危人群在应用他汀类药物以及其他可引起肌病的药物时，除密切关注患者的临床症状、肌酸激酶等，仍需严密监测患者的肌红蛋白水平。此外针对用药复杂的患者，医师也应密切关注药物间相互作用，避免造成药物在体内蓄积增加肌病发生风险。临床药师也应协助医师，及时发现不良反应，保障患者用药安全。