梗阻性直肠癌围手术期治疗

唐骁文,崔 荣,张华宇

(上海市嘉定区中医医院普外科,上海 嘉定 201899)

不同于西方发达国家,我国直肠癌发病比结肠癌要更为普遍[1]。临床上多数直肠癌患者在确诊时已属于进展期,约有9.3%～15.0%的直肠癌患者确诊时会伴有肠梗阻表现[2]。直肠癌伴有的肠梗阻是闭袢式梗阻,梗阻较多发生于直肠上段或直乙交界处,可引起肠坏死、肠穿孔及腹膜炎,因此梗阻性直肠癌(obstructive rectal cancer,ORC)常需要尽早进行外科手术,但急诊手术治疗死亡率高达20%[3]。随着外科治疗理念的进步、内镜腹腔镜技术的发展、肿瘤相关药物的研发以及对直肠癌治疗的深度总结,ORC进入了综合治疗新阶段,特别是可切除的ORC,如何选择更为合理的治疗方案存在一定的讨论空间。本文就ORC围手术期的治疗进行综述。

1 急诊手术

在过去很长一段时间内,临床确诊ORC后都是首选考虑尽早手术干预,手术既需解除肠梗阻也要兼顾肿瘤切除。手术方式的选择通常有2种思路。第1种是先手术治疗肠梗阻再行手术根治肿瘤。首先通过肠造口减压解除消化道梗阻,如结肠袢式造口术或末端回肠造口术(临床主要对可切除的ORC选择末端回肠造口进行减压处理肠梗阻,而在肿瘤不可切除的情况下选择结肠袢式造口术)。在造瘘手术后,再纠正因肠梗阻造成的营养状况下降、电解质紊乱等全身状况,待患者一般情况恢复后行直肠恶性肿瘤的根治手术,最后再行手术关闭造口。这种治疗方式也被称为三期手术。由于手术分期,可有效调整患者基本状况,做好术前评估及手术准备,但是分期手术并不降低围手术期的并发症,且患者需多次住院手术、医患双方通常需要花费大量的时间精力。第2种是1次手术同时处理肠道梗阻及直肠肿瘤,主要的手术方式包括Hartmann术、Dixon手术、Miles术等。其中,Hartmann术最为经典,该术式围手术期死亡率相对较低,手术时间短、术中术后并发症少。特别是对于一般情况差、基础疾病多的老年患者来说,Hartmann术是一种具有较高性价比的术式。到目前为止Hartmann手术在临床仍有较高的使用频率,不过Hartmann手术的缺陷也很明显,即术后也需要接受二期造口还纳手术来恢复肠道的连续性[4],这也是Hartmann术被称为二期手术方案的原因。另外,Hartmann术后虽然有一定比例的患者因肿瘤复发或术后治疗未行造口回纳手术,但生活质量明显下降。相比Hartmann术的高效,临床对选择Dixon手术则谨慎得多。ORC患者通常伴有明显的营养不良,且因长时间的肠道梗阻可造成肠道血运障碍、电解质紊乱、酸碱失衡和肠道菌群易位等情况,直接一期手术切除吻合,术后吻合口漏的概率高,一旦吻合口漏发生,术后患者死亡率可高达25%～45%[5]。与ORC一期切除术后吻合口漏相关的因素较多,除了因肠道梗阻血运障碍造成的肠道水肿之外,比较明确的因素还有高龄、存在糖尿病等基础疾病、肿瘤分期相对晚、营养不良以及存在因粪水污染造成的腹膜炎等,某种程度上这些因素也是阻碍临床医生选择一期切除吻合手术的原因。所幸随着围手术期处理水平的提升、抗生素的进步、术中肠道处理方法的改进(如术中充分的肠道灌洗可明显降低术后吻合口漏的概率)以及营养支持治疗理念的深入,越来越多的学者采取一期切除吻合的方法直接治疗ORC,国内外研究显示[6-7]在ORC急诊手术中选择一期切除吻合术,花费较少,住院次数较少,同时,与一期切除二期吻合术比较并发症发生率差异无统计学意义,一期手术在治疗中存在一定的可实施性及优越性。世界急诊外科学会(World Society of Emergency Surgery,WSES)制定的《结肠癌和直肠癌急诊指南:梗阻和穿孔》[8]中也推荐对于梗阻性结直肠癌在排除吻合口漏危险因素后,可首选行一期切除吻合手术。而对于存在高危因素的ORC,临床如选择采取一期切除吻合,则通常加肠造瘘术作为常用术式[9],这样可有效规避术后吻合口漏,只是如此一来,患者仍需要面对多次手术,显然这是很多患者不愿接受的。

此外,因回肠直肠吻合术术后吻合口漏的风险低,ORC急诊手术也可选择次全结肠切除术或全结肠切除术,不过,早年的一项多中心随机对照试验[10]显示,2种不同的外科手术(全/次全结肠切除术与节段性结肠切除术加术中结肠灌洗)在发病率和死亡率上没有差异,全/次全结肠切除术不优于节段性结肠切除术。现在临床上已较少选择该术式,除非术中发现结直肠多发恶性病灶或升结肠存在缺血穿孔等情况。

2 手术桥

随着内镜及介入技术在新世纪的长足发展,金属支架(metallic stents,MS)和经肛肠梗阻引流管(transanal drainage tubes,TDT)在临床使用越来越多。MS和TDT目前是结直肠梗阻术前桥接治疗的主要手段。临床对MS作为结直肠梗阻的手术桥(bridge to surgery,BTS)已有大量的研究及总结,主要的争议点是MS虽然作为结直肠梗阻的BTS可以减少患者手术创伤及手术次数,但仍存在支架置入后肠穿孔、支架移位、再梗阻、出血和疼痛等并发症,且支架本身可能对肿瘤细胞扩散造成长期影响[11-12]。欧洲胃肠内镜学会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)在2014年的指南[13]中仅建议在术后死亡风险增加和/或70岁以上的患者中使用MS作为姑息性恶性结直肠梗阻的桥梁治疗。但2020年ESGE对指南[14]进行了更新,建议可通过多学科讨论决定手术前使用MS作为桥梁治疗,但要求操作需由内窥镜专家来执行。最近的研究表明,通过MS序贯手术治疗梗阻性结直肠癌与急诊肠造口后手术根治梗阻性结直肠癌相比,5年无疾病和总生存率基本相同,但MS序贯手术的患者一期吻合术率更高、永久性结肠造口率更低[15],而由MS造成的如穿孔等不良事件完全可以通过内镜医生技术提高来降低到一个非常低的程度[12]。

TDT与MS相比,有基本相似的安全性,但医疗费用更为低廉。临床常用的TDT为Dennis导管,可通过注水孔注入溶剂,从而达到冲洗引流粪便、减轻肠道压力的效果。与MS相同,作为结直肠梗阻的BTS治疗手段,术前使用TDT越过肿瘤进行减压引流后再择期手术,也可提高一期肠吻合的概率[16]。不过,TDT通常不会长期留置,且置管后常需要对肠道持续冲洗来清除肠腔内积存的粪便,留置时间及便捷度欠佳。相比于MS,TDT的优势在于,对于低位直肠梗阻,特别是距肛缘5 cm以内的恶性低位直肠梗阻:MS置入后常出现肛门疼痛、吻合口渗漏和保肛困难等问题,因此,低位直肠梗阻通常并不推荐肠道支架作为桥接治疗[17]。TDT与MS两者作为BTS在结直肠梗阻治疗上孰优孰劣,目前暂无明确定论。

虽然目前临床已逐步接受BTS的思路,但是对于MS或TDT放置后最佳的手术时机尚无定论。ESGE2020指南[14]建议间隔约2周,但该建议基于低质量证据。相关的临床研究也存在一定分歧:DE ROOS等[18]认为间隔4周后手术切除是总生存期(Overall Survival,OS)的独立预后因素,因此建议在MS放置后BTS间隔>4周,以获得更好的短期和长期结局。LIM等[19]认为在MS放置间隔2周内接受手术的患者的全身复发率较低。SATO等[20]报道,间隔时间超过16 d是降低无复发生存率的独立危险因素,>35 d的间隔是术后并发症的独立危险因素。OH等[21]报道BTS支架置入术与手术之间的桥接间隔>2周对于较低的造口形成率和较高的腹腔镜入路手术率更有利,而张兰等[22]研究认为间隔8～10 d为最佳,有助于限期手术术后恢复。笔者认为,临床对于内镜桥接后序贯手术的时机选择,应该以肠道梗阻明确解除、肠管水肿明显消退、水电解质紊乱得到及时纠正、营养状况有效改善为基准,患者一般情况的良好恢复对于手术的安全及术后的恢复是有效保证。

总体而言,TDT和MS作为BTS避免了结直肠梗阻患者直接面对急诊手术,为患者赢得一定的时间,有利于术前准确分期、营养改善、充分肠道准备以及手术方式的选择。

3 腹腔镜手术与直肠癌保肛

在ORC BTS序贯手术治疗中,腹腔镜手术越来越受临床医生青睐。腹腔镜直肠癌手术目前被认为是直肠癌手术的标准选择,手术可在不影响长期肿瘤学结果的情况下提供有利的短期结果[23]。然而,因ORC存在机械性肠梗阻而被认为是腹腔镜手术的禁忌症:肠梗阻后腹腔手术区域不足可导致腹腔镜手术肠道损伤风险升高。临床医生可通过BTS或肠造瘘等方式处理肠梗阻后,选择腹腔镜手术。中低位直肠癌手术治疗的金标准是遵循全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)原理的低位直肠前切除术[24],传统ORC开腹手术很难充分暴露腹膜返折以下平面的组织层次及结构,手术视野局限、手术操作空间狭小,特别是男性骨盆更为深窄,当直肠肿瘤位置低时,TME的完整性难以保证,甚至时常因暴露肿瘤远端困难不得不切除肛门,行Miles术。通过腹腔镜行低位直肠前切除手术可使外科医生能够直接观察狭窄的盆腔并进行准确而的锐性解剖,从而允许更精确的TME,确保TME的完整性[25]。相关研究[26]表明结直肠癌伴肠梗阻肠道支架置入后序贯腹腔镜手术对比序贯开放性手术,两者的5年无病生存期和总生存率无差异,但序贯腹腔镜手术术中出血量更少,淋巴结清扫更多,术后住院时间更短。由此可见,越来越多的临床医师倾向选择序贯腹腔镜手术确实顺理成章。

对于低位直肠癌而言,无论是否伴有肠道梗阻,都需要关注保肛这个问题。临床有超过半数的直肠癌是中低位直肠癌,而患者对保肛的需求随着时代发展也越发强烈。既往研究[27]表明低位直肠癌伴梗阻并不是根治性切除及保肛术的绝对禁忌证,通过手术中全结肠灌洗、预防性回肠造口等治疗手段,结合合理的营养支持,可使得保肛成为可能。临床上低位直肠癌保肛手术的方式有多种,如TME手术、经肛切除吻合的Parks、改良Bacon、TaTME、直肠括约肌间切除术(intersphincteric resection,ISR)等,其中ISR手术被认为是直肠癌极限保肛的终极术式[28]。理论上讲只要可切除,ORC患者都可选择以上术式,但一般来说ORC术前分期都比较晚,可能需要术前新辅助治疗后才能更好的考虑保肛。至于是选择BTS还是肠造瘘后新辅助治疗来为保肛铺路都是可以接受的,相比过去,患者拥有了一定的选择权。另外,腹腔镜手术的发展使得高质量TME手术成为可能,临床已经能完成肿瘤下缘距齿状线1 cm的直肠癌保肛手术。低位ORC患者在“保命还是保功能”这个问题上可选择的余地相比以前更变大。

4 新辅助放化疗、新辅助免疫治疗

受限于盆腔结构,直肠癌患者本身就存在完整手术切除难度较大、保肛率低、局部复发率及并发症发生率高的问题。而ORC多为Ⅱ期以上,更易出现无法获得最佳的肿瘤切除术和全直肠系膜切除术的情况[29]。目前临床对于局部进展期直肠癌(locally advanced retal cancer,LARC)主要采用以手术为主、新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)的综合方案进行治疗[30]。针对ORC患者,使用“BTS+nCRT+手术”治疗方案的研究也越来越多。张嘉伟等[31]报道,新辅助化疗作为急性左侧恶性结直肠梗阻BTS的安全性和可行性结果显示,新辅助化疗组术后造口率显著低于手术组,手术组术后1年局部肿瘤复发多于新辅助化疗组,2组患者术中失血量、术后时间、术后1年局部区域复发、术后1年死亡率、术后肿瘤标志物均无差异,但新辅助化疗组并发症总数较手术组高。LUEDERS等[32]研究发现肿瘤性结直肠梗阻在支架置入后通过新辅助化疗可增加手术R0切除率。虽然通过“BTS+nCRT+手术”治疗方案可提高ORC的治疗效果,但nCRT本身也存在不足:直肠癌的nCRT并不提高患者的长期生存率,且可导致术后并发症,另外大约20%的LARC患者对nCRT不敏感,如果肿瘤在nCRT后进展,这些患者可能会错过根治性手术的机会[33]。nCRT已被证明对降低肿瘤分期和降低局部晚期直肠癌局部复发率的益处[34],结合相关临床研究,对于分期较晚的ORC应推荐“BTS+nCRT+手术”的治疗思路。

随着肿瘤靶向药物以及免疫检查点抑制剂越来越多的应用,临床提出了新辅助免疫治疗(neoadjuvant immunotherapy,nIT)。来自荷兰的NICHE Ⅰ/Ⅱ期研究[35]结果显示,对可切除的dMMR/MSI-H型结直肠癌患者术前给予新辅助双免治疗,手术后病理学完全缓解(pathologic complete response,pCR)率高达60%。而最新的2023年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[36]也修改了针对结直肠癌先行检测MSI/MMR状态的建议,早前指南[37]建议将这种检测限制在疑似转移的患者,而新的指南建议所有新诊断的患者都应先行检测,这可能意味着免疫检查点抑制剂的适用范围可能不再是晚期转移患者。目前nIT在临床仍然处于前瞻性试验状态,虽然很可能成为结直肠癌患者新的标准治疗方案,但仍需大样本量的总结来支持。

5 加速康复及营养支持

与其他类型的癌症相比,结直肠癌患者营养不良发生率高,绝大多数梗阻性结直肠癌患者都存在不同程度的营养不良。营养不良的患者对手术耐受力下降,术后的并发症出现率和病死率高,住院时间更长,疾病预后也更差[38]。欧洲临床营养与代谢学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)[39]建议在所有癌症治疗过程的早期都应对患者进行营养风险筛查。临床医师术前可通过2002年营养风险筛查(nutrition risk screening,NRS 2002)、营养不良通用筛查工具(malnutrition universal screening tool,MUST)、主管全面营养评估法(subjective global assessment,SGA)、控制营养状态评分(controlling nutritional status score,CONUT)、预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)等对患者进行一般营养状况评估,进而选择合适的营养干预措施。营养支持分为肠内营养(enteral nutrition,EN)及肠外营养(parenteral nutrition,PN)。PN相对EN副作用更多,如高血糖、电解质异常、PN相关肝病和代谢性骨病等。EN更符合生理,有助于维持肠道完整性,提高免疫功能并防止肠粘膜萎缩[40]。有营养不良风险的患者首选口服营养补充剂(oral nutritional supplements,ONS)作为肠内营养措施,术前使用ONS可以减少结直肠肿瘤术后感染性并发症(包括吻合口漏)[41],ESPEN也推荐所有营养不良的癌症和腹部大手术的高危患者,术前给予ONS作为肠内营养支持[42]。不过,因ORC存在机械性肠梗阻,术前很难立刻应用“肠内营养优先”原则[43],常需要PN和EN协同处理,临床可根据不同的整体治疗思路,调整不同的营养支持方案,尽量做到口服营养支持。

加速康复外科理念(enhanced recovery after surgery,ERAS)是通过在围手术期应用已证实的安全有效的措施以减少手术对患者的刺激、降低手术的并发症发生,从而加速患者康复。在临床上ERAS较早地被应用于结直肠癌手术,已有诸多随机临床试验和荟萃分析[44-46]表明ERAS的应用能缩短结直肠肿瘤手术后的住院时间、改善结直肠癌患者预后,早期开始经口营养可加速结直肠手术后的胃肠道恢复,且不会增加术后并发症发生,还增加了结直肠癌患者术后承受额外治疗的潜力,例如手术后的辅助化疗、靶向免疫治疗等。ERAS理念传入国内后也迅速发展,结合祖国医学,出现了中西结合加速康复外科方案,可见临床对ERAS的热情度还是较高的,尽管如此,由于与传统饮食恢复理念完全不同,部分临床医生对ERAS术后早期喂养的理念仍持相对保守的态度,思想的转变仍需要时间。

笔者认为,通过ERAS管理结直肠手术其获益性已比较明确,临床应提高ERAS理念的接受度,ORC患者营养状况差是普遍情况,营养支持不仅仅是术前的治疗,更应贯穿于ORC的围手术期,甚至可扩展到整个治疗周期。

6 多学科综合治疗

多学科综合治疗(multidisciplinary treatment,MDT)是以患者病情为中心,组织相关学科的专家共同讨论,制定最适合患者的治疗方案的一种诊疗模式[47]。MDT作为现代肿瘤患者治疗和管理的重要工具,被多个肿瘤学指南推荐。结直肠癌患者的MDT讨论可汇集结直肠癌相关学科(包括影像学、放射学、外科、内窥镜和肿瘤学等)的优势,通过多位专家的共同商议可显著提高手术质量,减少局部复发,促进肿瘤的规范化治疗[48]。中国临床肿瘤学会《结直肠肿瘤诊疗指南2023》[49]中推荐对于中低位直肠癌患者应进行MDT讨论(Ⅰ级推荐)。对于ORC患者是否建议术前MTD讨论目前临床未达成共识。笔者认为,ORC通常局部分期较晚,手术一期切除吻合的难度高,限期手术常需内镜操作技术支持,还涉及nCRT、ERAS以及保肛问题,整体治疗步骤多,涉及到多学科,在条件允许下应行MDT讨论。通过MDT讨论可以对ORC患者进行综合评估及技术支持,借鉴他科医师的意见和处理,可避免外科医师过度沉浸于专科思维,从而减少不理想的决定,增加治疗机会。最近一项来自于瑞典的针对术前多学科团队评估与局部进展期结直肠癌关系的研究表明,经多学科综合治疗评估后的局部进展期结直肠癌手术R0切除比例显著升高[50]。不过,虽然MDT作为一种诊疗策略得到大多数临床医师认可,但目前并没有明确的证据表明MDT与生存曲线之间存在关联、MDT能为患者带来可衡量的益处[51]。一部分临床医生认为MDT讨论非常耗时,有时会延迟治疗的启动,对患者不利。临床ORC患者大部分病情都比较急重,常需迅速处置,因此短时间内组织MDT会诊确实存在一定困难。

7 小结

顺应时代发展,在ORC治疗中,传统的三段式外科手术模式正在逐步被替代,临床医师已不再局限于急诊外科手术这一单个思路。虽然治疗的主体方式仍是外科手术,但整体模式和步骤已明显演变。术前的MDT讨论,可有效制定整体计划,通过TDT或MS的置入可基本代替原先的肠造口术,术前充分的营养支持以及新辅助治疗为手术根治提供更好的基础条件,肿瘤手术根治也完全可以从急诊手术改为限期手术,再加上腹腔镜技术的应用,直肠癌TME的实施更精准,有保肛需求的患者也能得到更多的的满足,围手术期的ERAS管理,可为患者术后进一步治疗提供保障。可以预见,更多的患者将在这些治疗策略里获益。