衰老对肿瘤的影响及其作用机制

刘菲,唐曦

复旦大学附属华东医院肿瘤科,上海 200040

衰老,即生物在生存期间自身机体形态、结构与功能朝着衰退方向发展的现象,衰老过程中由于基因突变增多、炎性反应加剧、免疫功能被削弱,进而诱发肿瘤的发生、发展及转移[1-2]。首先,细胞周期的永久停滞称为细胞衰老,主要由端粒侵蚀、癌基因激活、氧自由基、化学物质和电离辐射等压力刺激引起[3]。衰老细胞通过合成的白介素、生长因子、趋化因子等物质以旁分泌形式影响组织微环境的过程被称为衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP),它会导致慢性炎症累积、诱发肿瘤的形成[4-5]。而在肿瘤的发生发展中,致癌基因活化会使DNA损伤变得更加严重,造成DNA甲基异常化,且诱发病理性衰老,使肿瘤细胞的侵袭、复制受抑[6]。研究发现,p53活性异常增高的小鼠容易出现早衰症状,但肿瘤的发生率很低[7],证实了衰老可以抑制肿瘤的猜想。其次,衰老是促进肿瘤发生的重要危险因素之一。体内炎症因子如TNF-α、IL-1β及IL-6在衰老过程中分泌明显增加,长期刺激可导致系统性慢性炎性状态,破坏局部组织微环境,并诱发各种年龄相关性疾病,如肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化等[8-9]。目前认为衰老与肿瘤均为基因突变累积的结果,二者关系错综复杂,本文将从以下几个方面来阐述他们之间的关联。

1 p53基因与肿瘤、衰老

p53基因为现今检出的和人类肿瘤联系最为紧密的基因,处在17号染色体的短臂上,它可以识别受损的DNA,通过阻滞细胞周期防止受损的DNA复制,并诱导细胞衰老或凋亡,从而阻止细胞癌变的发生[10]。p53基因存在野生型、突变型之分,前者对细胞周期停滞、衰老或凋亡具诱导效应,并在抑制肿瘤中发挥作用。p53下游的DNA损伤应激反应无法被突变型p53转录激活,造成端粒功能异常,阻止细胞进入衰老或凋亡过程,诱导细胞肿瘤发生[11]。超过半数以上的人类肿瘤和几乎所有的皮肤肿瘤中均可检测到过度表达的突变型p53[12]。研究发现,在p53缺失引起肿瘤的小鼠中植入重新活化的野生型p53基因表达,能够使肿瘤生长受抑,出现完全的肿瘤退缩现象,但也导致了小鼠的早衰[13]。因此,重新激活野生型p53或者增强其活性,使突变型p53转变为野生型p53的抗癌疗法是未来肿瘤治疗领域的研究热点之一[14-15]。

2 端粒与肿瘤、衰老

端粒即一小段DNA-蛋白质复合体,其处在真核细胞染色体末端,联合端粒结合蛋白(TBP)可得到一类特殊的帽状结构,对染色体保持自身完整性有利,同时可对细胞分裂周期进行调节。端粒的长度和端粒酶活性是维持细胞分裂的先决条件[16-17]。端粒酶在高分裂活性的细胞内呈活化状态,包括干细胞(SC)、生殖细胞,还有大部分肿瘤细胞[18]。在体外培养的细胞中发现,缩短的端粒酶已被证明会降低细胞分裂和增殖的能力,导致衰老。然而,将端粒酶引入正常细胞中会显著增加其寿命[19]。现今发现,在细胞不断分裂下,端粒的长度有所下降,导致其不能保持正常结构,使得细胞生长停滞,出现衰老[20]。研究还发现,恢复小鼠细胞中的端粒酶活性可以使端粒延长并有效阻止细胞衰老[21],且端粒长度和年龄之间存在着明显的负相关性,端粒酶活性随年龄增长而下降[22]。对于人体细胞而言,一般情况下,基本不会发现端粒酶活性,但85%左右的肿瘤细胞内存在端粒酶超高活性表现,端粒长度大幅提高,细胞由此具备无限增殖能力而发生癌变[23]。因此,端粒酶活性测定也是肿瘤诊断的标志物之一[24-25]。如何精准的利用端粒及端粒酶活性为人类延缓衰老、延长寿命、治疗肿瘤将是未来研究的热点及难点。

3 自噬与肿瘤、衰老

自噬属于一类降解行为,且有溶酶体依赖性,以细胞质空泡化为主要表现,可降解变性、受损或衰老的细胞器与蛋白,是细胞对于环境变化的有效反应。自噬过强时细胞内容物被大量消化导致细胞凋亡;若其过弱,不能及时清除损伤的细胞器与异常蛋白而导致基因损伤,从而产生肿瘤[26]。自噬作用随增龄而减弱,由于未及时、全面清除受损细胞器、氧自由基等物质,导致细胞稳态丧失,自身衰老速度提高[27-28]。目前已有研究证实自噬与癌前病变和癌细胞的增殖密切相关：在肿瘤刚形成时,自噬经由清除细胞中异常蛋白与损伤细胞器,对应激反应施以抑制,进而使肿瘤形成受抑[29];在肿瘤形成期间,由于自噬作用使得肿瘤细胞能够存活于低氧与营养不足的环境中,导致肿瘤治疗效果降低[30]。因此自噬对于肿瘤而言是把双刃剑。既可以通过抑制自噬来增加抗癌药物的疗效,又可以通过促进自噬启动II型程序性死亡让肿瘤细胞凋亡[31]。因此以自噬为靶点的肿瘤治疗需精准选择自噬诱导剂或抑制剂。如何调节自噬水平来抑制肿瘤发展,延缓衰老,提高患者的生活质量已成为当下的研究热点。

4 DNA甲基化与肿瘤、衰老

在DNA甲基化转移酶(DNMT)刺激下,SAM(S-腺苷甲硫氨酸)的1个甲基向胞嘧啶5号碳(C)原子上转移,获得5mc(5甲基胞嘧啶)的过程称之为DNA甲基化。它通常出现于重复的CpG二核苷酸序列,有着高、低甲基化之别,高甲基化是指正常组织里未出现甲基化的位点被甲基化,低甲基化是指正常组织里应见甲基化的位点出现去甲基化。肿瘤的发生发展、代谢性疾病和衰老均与DNA甲基化密切相关,因此成为了肿瘤分型的重要辅助工具之一[32-35]。正常情况下,基因启动子区的CpG岛显示非甲基化,倘若其发生甲基化,可造成基因转录沉默,DNA修复基因功能异常与抑癌基因失活,使得细胞无法正常生长分化,最终形成肿瘤[36-37]。随增龄,基因组DNA甲基化程度不断变弱,而IGF2、ESR1此类小部分癌基因的甲基化程度则增强[38-39]。有学者发现,伴随衰老与肿瘤的发生,基因组整体DNA低甲基化导致染色体稳定性下降,最终使肿瘤细胞耐药[40]。异常甲基化可导致抑癌基因无法表达,从而增强肿瘤细胞的增殖与侵袭性转移,使得肿瘤组织中出现新生血管[41]。DNA甲基化是一个可逆过程,因此临床上常应用甲基化抑制剂联合治疗肿瘤,如儿童白血病等。

5 免疫衰老与肿瘤

免疫衰老,即在年龄增长后,细胞与免疫器官等功能与结构出现衰退的现象。免疫衰老状态下其监视能力下降,导致肿瘤免疫逃逸,最终诱发肿瘤的发生发展[42]。老年人体内的记忆B细胞数量较青年人明显增多,导致炎性因子分泌增加引起炎性衰老和慢性炎症疾病;此外,因老年群体初始B细胞量大幅下降,同时见内在缺陷,故协同刺激因子(CM)的分泌量与B细胞受体信号皆大幅下调,生成的免疫球蛋白(Ig)的亲和性与滴度同时减弱,最后使得B细胞的保护效能大幅减弱[43- 44]。上述改变诱发了免疫功能减退,使机体防御功能减弱,肿瘤易感性明显增加,同时由于炎性因子的应激性反应增加促进了肿瘤生长侵袭,两者相互影响,导致了肿瘤的发生与转移[45]。因此,如何应用免疫细胞技术增强免疫功能,延缓衰老进程,降低肿瘤发病率,提高老年人生活质量是未来急需解决的难题。

综上所述,肿瘤与衰老是相辅相成的两个共同体,互为因果,具有许多相似的生物学特征,未来也许可以找到既能延缓衰老又能治疗肿瘤的方法。