医学影像新技术在老年神经退行性疾病的应用前景

尹浩霖,林光武,冯晓源

1. 复旦大学附属华东医院放射科,上海 200040; 2. 复旦大学附属华山医院放射科,上海 200040

随着人口老龄化加速,老年神经退行性疾病(neurodegenerative disease, ND)的发病率逐年上升。常见的老年ND包括以痴呆为主要临床表现的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、路易体痴呆(Lewy body dementia, LBD)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD) 和以运动障碍为主要临床表现的帕金森病(Parkinson,s disease, PD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。 ALS虽然可以在年轻时发病,但以中老年患者为多见。据统计,全世界仅AD和PD的患病数量就分别高达约3 500万[1]和600万[2],已成为严重危害老年人群健康的常见病,导致家庭和社会负担沉重。

老年ND起病隐匿、早期确诊率低,往往到中晚期才能被确诊,以致可能贻误最佳的治疗时机。主要原因是临床上缺乏客观的早期筛查指标,多数靠临床症状和评分量表进行评估。虽然脑组织活检可以作为其诊断的金标准,但创伤大、不适合对可疑人群进行早期筛查。

随着医学影像学的快速发展,影像新技术在老年ND的诊断和可疑人群的早筛中发挥着越来越重要的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)具有良好的软组织分辨力,可用于评估脑组织结构改变;磁共振动脉自旋标记成像(arterial spin labeling imaging, ASL)无需引入外源性对比剂即可评估脑组织的微血管灌注情况;磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)可用于评估脑内微出血、含铁血黄素沉积和微血管情况;弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)可用于评估脑白质纤维结构完整性;脑连接组学(functional connectivity, FC)可用于评估大脑的结构和功能连接情况;血氧水平依赖性MRI (blood oxygen level dependent, BOLD-MRI)可用于评估任务诱导或自发神经代谢而导致的脱氧血红蛋白浓度的变化;而正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)通过选择不同的示踪剂可以更特异地观察神经元代谢状态及其神经病理信息,有助于疾病的诊断、鉴别和分期;机器学习方法可用于构建更客观的诊断模型。本文拟简介影像医学在常见老年ND的应用前景。

1 医学影像新技术在AD的应用前景

AD是最常见的老年ND,也是导致神经退行性痴呆的最常见病因。该病呈隐匿起病并渐进发展,病患首先出现情景记忆障碍,随后出现语言困难、执行功能障碍和视觉空间功能障碍等认知减退症状,最终导致痴呆。AD主要的病理特征包括脑内β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积所致的老年斑和过度磷酸化并错误折叠的tau蛋白所致的神经元纤维缠结。AD的进展是一个连续的过程,通常分为临床前期、轻度认知障碍期(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆3个阶段。

AD表现为颞叶和顶叶皮质不成比例的萎缩。AD患者早期内侧颞叶萎缩,晚期多个脑区萎缩。海马萎缩与患者的认知障碍有关,临床前期患者和AD患者的海马萎缩形态存在差异。AD患者在后扣带回和楔前叶的脑血流灌注减低,临床前期患者脑血流量由于神经功能损伤可代偿性增加[3]。顶叶皮层铁浓度与AD患者认知障碍的程度呈正相关[4]。基于SWI的研究表明微出血灶的分布与Aβ沉积较多的区域相重合[5]。AD患者和健康对照组的各向异性分数(fractional anisotropy, FA)和平均扩散率(mean diffusivity, MD)有显著差异, AD患者通常表现出广泛分布的脑内异常区域(包括海马和扣带),这些区域有更低的FA和更高的MD[6]。脑连接组学研究表明：AD患者脑灰质形态网络的拓扑结构的小世界属性降低,逐渐向随机网络偏移,且与认知功能相关[7]。BOLD-MRI能评估AD患者大脑的功能活动。FC能反应非相邻大脑区域功能活动的同步性, FC障碍可能是AD进展的结果[8]。FDG-PET显示AD患者代谢降低区域通常累及顶颞区、后扣带回和楔前叶,而感觉运动区和枕区受累较少[9]。Tau-PET研究表明早发AD患者在前额叶等区域比晚发AD患者有更多的tau示踪剂摄取[10]。Amyloid-PET能评估痴呆前阶段进展为AD的风险[11]。1项探索性的研究表明MRI引导下聚焦超声诱导血脑屏障开孔(已在动物模型中显示可减少Aβ斑块负担)有潜力被用于AD患者的治疗[12]。

2 医学影像新技术在LBD的应用前景

LBD是导致神经退行性痴呆第二常见的原因。LBD患者的注意力缺陷、执行功能缺陷和视觉空间能力缺陷等认知障碍先于运动症状出现。LBD的核心病理是细胞内的路易体沉积,在路易体和神经突起中有α-突触核蛋白聚集。

LBD患者相较于AD患者表现出更少的整体性萎缩和内侧颞叶萎缩。需要注意的是内侧颞叶无萎缩通常支持LBD的诊断,但存在内侧颞叶萎缩并不能排除诊断[13]。岛叶尤其是前岛叶萎缩是LBD与其他痴呆鉴别的重要征象[14]。LBD患者的楔前叶、楔叶和后顶枕叶皮质低灌注,而后扣带回皮质相对较少表现为低灌注[15]。DTI检查显示LBD患者的顶枕区白质微结构改变主要发生在后部,包括辐射冠、上纵束和胼胝体等,而AD患者则更多表现为弥漫分布[16]。LBD患者视觉网络和默认网络受损可能是其视幻觉和认知损害的基础[17]。FDG-PET上的“扣带岛征”对LBD的诊断具有很高的特异性,它是指楔叶和楔前叶的低代谢改变,而后扣带回低代谢改变不明显[18]。神经代谢连接性在AD组弥漫性降低,在LBD组中部分降低[19]。在Tau-PET检查中, LBD患者在颞下回和楔前叶的摄取值增高[20]。基于Tau-PET的纵向研究表明LBD患者的Tau积累比无认知损伤对照组更快(枕外侧和颞顶皮质的积累速率增加), Tau积累速率的增加与LBD的神经变性和更快的疾病进展有关[21]。

3 医学影像新技术在FTD的应用前景

FTD是导致神经退行性痴呆第三常见的原因。FTD包括行为变异型FTD (behavioral variant of frontotemporal dementia, BvFTD)和原发进行性失语(primary progressive aphasia, PPA)。BvFTD表现为明显的行为改变、去抑制和冷漠等,而认知相对较少受到影响。PPA可分为语义变异型PPA(semantic variant PPA, SvPPA)、非流利语法PPA(non-fluent variant PPA, NfvPPA)和语素减少型PPA (logopenic variant PPA, LvPPA)。

在BvFTD患者中,脑组织萎缩首先累及前扣带回、额叶内侧和前颞叶的皮质,随后萎缩可以累及整个额顶叶,额叶和前颞叶萎缩是支持诊断BvFTD的影像征象[22]。锥体外系症状是BvFTD患者的重要特征,研究表明锥体外系症状阳性患者的小脑上脚和额叶代谢相对减低,锥体外系症状与其脑干萎缩有关[23]在NfvPPA患者中萎缩主要累及左额盖、基底节和丘脑,在LvPPA中萎缩首先累及左侧后穹隆周围区域,然后累及同侧额顶叶和对侧颞叶[24]。ASL检查可以显示BvFTD患者双侧额叶和前扣带回的血流量明显降低[25]。DTI显示BvFTD患者额颞叶白质异常改变[26], LvPPA患者左侧上纵束和额枕下束白质异常改变, SvPPA患者前束、上纵束和额枕下束白质异常改变[27-28]。在出现临床症状前, BvFTD患者的额颞叶FC相较于AD患者更低[29]。FDG-PET显示 SvPPA患者的颞叶、颞下极和杏仁核等区域的FDG代谢减低, NfvPPA患者的左侧额下缘和颞上区的FDG代谢减低, LvPPA的外侧额叶、后外侧颞叶和楔前叶等区域的FDG代谢减低[30]。Tau-PET检查显示在SvPPA患者大脑中, Tau示踪剂主要与左前下侧和外侧颞部皮质结合, Tau示踪剂的分布与疾病严重程度、脑萎缩和FDG代谢减低相关[31]。

4 医学影像新技术在PD的应用前景

PD是第二常见的老年ND。PD可以表现为运动迟缓、肌肉僵硬、静止性震颤和姿势步态障碍。此外, PD还表现为快速眼动睡眠障碍和嗅觉减退等非运动症状。PD的主要病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元减少,以及α-突触核蛋白以神经元内路易体和路易神经突起的形式聚集。

T2加权图像或SWI图像显示正常黑质核团-1形似燕尾而称为“燕尾征”, PD患者表现为“燕尾征”消失。PD患者的基底神经节体积显著减少[32]。PD患者黑质在SWI和T2*图像上信号降低可能表明黑质中的铁沉积增多。黑质的FA和MD是诊断PD和评估PD进展的有用指标[33]。PD患者背侧注意网络与额顶控制网络间FC强度的纵向下降与认知功能的下降有关[34]。FDG-PET显示PD患者顶枕叶的低代谢改变与患者的执行功能、视空间和记忆相关[35]。纹状体中的多巴胺转运蛋白成像可被用于评估多巴胺能神经元变性程度,有利于早期预防和治疗帕金森病[36]。后壳核中基线多巴胺转运蛋白活性低是PD患者早期运动障碍的主要危险因素[37]。一项系统评价研究表明MRI成像引导聚焦超声是一种潜在的PD治疗方法,具有较好的疗效和安全性[38]。

5 医学影像新技术在ALS的应用前景

ALS是一种罕见的、进展迅速的致死性运动神经元病,其特征是上下运动神经元的退化。ALS早期症状不明显,仅为无力或容易疲劳等,逐渐进展为全身肌肉萎缩和吞咽困难,晚期可导致呼吸衰竭。

大脑运动区的皮质厚度有助于诊断ALS患者。ALS患者的皮质萎缩程度与认知能力减低程度有关[39]。ALS的海马体积明显减少且海马头部区域局部变形[40]。ALS患者在胼胝体、皮质脊髓束和上纵束中表现出广泛的FA和径向扩散系数的差异[41]。一项多中心研究表明,支撑运动和认知功能的静息状态网络出现网络内和网络间功能连接增加会导致ALS患者出现相应的功能障碍[42]。FDG-PET显示ALS患者的额叶皮层、运动皮层和枕叶皮层代谢减低,中脑和海马代谢亢进[43]。研究表明额叶代谢降低可能预示着ALS患者较低的存活率[44]。在ALS患者的中央前回和中央旁回区域的11C-PBR28-PET摄取增加与皮质变薄、 FA减少、 MD增加相关[45]。

6 影像学结合机器学习的价值

多种模态的影像数据结合机器学习算法已被应用于患者的诊断和预后评估。Katako等[46]的研究基于FDG-PET数据,采用迭代单数据算法的支持向量机区分AD和健康对照组的敏感性和特异性分别达到了84%和95%。Tang等[47]从整个大脑皮层和皮层下核的MRI图像中提取影像组学特征,采用多元Cox比例风险模型建立了影像组学-临床-实验室模型及其多预测列线图,该模型能以较高的准确率预测MCI到AD的进展时间。Yang等[48]开展了一项基于脑结构MRI的研究,采用生成对抗网络将AD分为4种亚型,随访结果表明4种亚型具有不同的疾病进展模式。Lu等[49]的研究基于MRI和PET-CT的多模态信息,使用深度神经网络在预测MCI在1至3年内转换为AD的准确性为86.4%。Van等[50]的研究使用临床数据与MRI数据相结合的深度学习来预测ALS患者的生存,预测短期存活、中期存活和长期存活患者的准确度为84.4%。

7 总结与展望

无创的多模态成像技术能够动态采集患者的活体信息,包括大脑形态、脑内铁沉积、脑循环、脑代谢水平、脑连接和脑网络拓扑结构等。在临床症状及行为学量表评估的基础上,结合多维成像信息有助于患者的诊断和治疗。当前对老年ND临床阶段的研究已日趋深入,但对正常老化和老化向疾病转变过程的研究尚不足,今后需加强此类前瞻性的纵向研究。此外,影像数据的采集和处理的标准化仍有欠缺,需要构建多中心共享共建的数据库,为量化分析技术和机器学习技术提供数据支撑。最后,对于药物或其他治疗效果有限的患者, MRI引导聚焦超声的相关治疗可能会提供新的治疗手段,但当前此类研究处于探索阶段,需要开展更多大样本多中心的研究。