丁苯酞软胶囊治疗帕金森病临床疗效和安全性的Meta分析

寇佳敏, 杨宏昕, 安 明, 郭 浩

帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病,在我国65岁以上人群的患病率为1.7%,并随年龄增长而升高[1]。预计到2030年,我国帕金森病患者的人数将达到500万,几乎占到全球帕金森病患病人数的一半[2]。丁苯酞是我国在脑血管领域第一个拥有自主知识产权的一类新药[3],可促进患者神经功能缺损改善,具有改善线粒体功能、抗氧化应激和抑制细胞凋亡等作用[4]。一项动物研究显示,丁苯酞可通过抑制小胶质细胞介导的神经炎症而发挥多巴胺能神经保护作用来治疗帕金森病[5]。目前已有系统评价表明丁苯酞软胶囊可改善帕金森病认知功能障碍以及其他并发症[6～9]。本文通过收集国内外最新丁苯酞软胶囊治疗帕金森病临床疗效以及安全性的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCTs)进行Meta分析,为临床用药进一步更新循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准:(1)所有研究均为RCT研究;(2)研究对象均为符合帕金森病的诊断标准的成人(18岁以上)帕金森病患者;(3)纳入的患者没有性别、种族和疾病严重程度的限制;(4)对照组患者给予美多芭、多奈哌齐、左旋多巴或普拉克索等对症治疗;治疗组在对照组基础上给予丁苯酞治疗。排除标准:(1)未确诊帕金森病的患者;(2)非随机对照实验;(3)未提供相应结局指标数据;(4)重复发表出版的研究;(5)无法获得可用数据的研究。

1.2 结局指标 主要结局指标为帕金森氏病综合评分量表(unified Parkinson disease rating scale,UPDRS)评分、简易智力状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)评分、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)评分以及用药后的不良反应;次要结局指标为C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、重组人帕金森病蛋白7 (recombinant human Parkinson disease protein 7,PARK-7)、神经营养因子-3 (serum nerve nutrition factor-3,NT-3)。

1.3 文献检索策略 计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库以及中国生物医学文献数据库的中英文文献,检索时限从建库截止到2021年8月31日。中文检索词:“丁苯酞”“丁苯酞软胶囊”“恩必普”以及“帕金森”。英文检索词:“Parkinson”“Butylphthalide”以及“NBP”。

1.4 文献筛选和资料提取 由两名研究者根据纳入标准与排除标准,对检索的文献进行筛选。排除明显不相关的试验,对可能符合纳入标准的试验阅读全文,以确定是否满足文献纳入标准,并记录文献排除原因,而后交叉核对结果,难以确定是否纳入的试验则通过讨论解决。两名研究者对纳入的文献独立进行数据提取,数据信息包括:第一作者、发表时间、对照组/观察组的样本量、干预措施、用法用量与疗程、结局指标。以上结果若出现分歧,由第3位研究人员决定。

1.5 文献风险偏倚评估 根据Cochrane handbook提供的RCT风险偏倚评估工具对纳入的研究进行风险偏倚评估,评估内容包括随机序列的生成方法、分布隐藏方法,参与者与实施者是否实施盲法、数据结果是否完整、是否有选择性报告,是否存在其他偏差。文献风险评估由两名研究员独立完成。若有分歧,由第3位研究人员决定。

1.6 统计学方法 采用Revman Manager 5.3软件进行统计分析,二分类变量采用风险比(RR)作为效应分析统计量和95%置信区间(95%CI)表示。连续型变量采用均数差(MD)为分析统计量和95%CI表示。P<0.05说明有统计学意义。研究间的异质性采用χ2检验和I2统计量进行评估,当I2≤50%或P≥0.10时,表示研究间无异质性,采用固定效应模型进行分析,反之采用随机效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 计算机检索得到246篇文献,经过筛选,最后共有28篇[10～37]。文献符合纳入标准,共涉及患者2463例,其中观察组1231例,对照组1232例(见图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 本研究最终纳入28篇文献,共2463例患者,其中帕金森病患者882例,帕金森病痴呆1291例,有290例患者合并认知功能障碍。纳入研究的对照组分别为多奈哌齐[10～22]、美多芭[23～28]、左旋多巴[29～31]、普拉克索[32～34]、苯海索[35]、左旋多巴+多奈哌齐[36]以及美多芭+多奈哌齐[37],实验组均为在上述药品的基础上联合丁苯酞治疗(见表1)。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 风险偏倚评估 根据Meta分析中涉及的偏倚风险,进一步评估纳入研究的质量。如图2所示,28篇[10～37]文献均提及随机分组,15篇[10,13～15,17,18,22,23,26,27,29,32,33,35,36]文献采用随机数字表法进行分组;1篇[19]采用随机图表法进行分组;1篇[31]采用随机平行分组法进行分组,其余11篇[11,12,16,20,21,24,25,28,30,34,37]虽提及随机分组,但并未说明采用哪种随机分组方法。关于分配隐藏方法及是否使用盲法均未提及。所有纳入文献均无数据丢失,结果数据完整,未发现选择性报道或其他偏倚(见图2)。

图2 纳入研究的风险偏倚结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 UPDRS评分 共有13项研究使用UPDRS评分[11～13,17,18,22,23,25,27,28,32,33,37]对患者进行了评分,共涉及1164例患者,包括对照组582例,实验组582例。异质性检验分析结果显示各项研究间存在明显异质性(P<0.1,I2=94%),故采用随机效应模型。结果显示:与对照组相比,实验组UPDRS评分显著降低,并具有统计学意义(MD=-9.52,95%CI-11.23～-7.82,P<0.05),提示丁苯酞软胶囊能显著改善帕金森病患者的帕金森症状(见图3)。

图3 两组UPDRS评分比较的Meta分析

2.4.2 UPDRS评分亚组分析 由于UPDRS评分各项研究间存在明显异质性,因此按研究对象的不同对UPDRS评分进行亚组分析,分为帕金森病、帕金森病痴呆以及帕金森伴认知功能障碍3个亚组,亚组分析结果显示:帕金森病的UPDRS评分降低了8.05(P<0.05),帕金森病痴呆的UPDRS评分降低了10.39(P<0.05),帕金森伴认知功能障碍的UPDRS评分降低了10.70(P<0.05),而分组前的UPDRS评分降低值为9.52(P<0.05)。与分组前相比,帕金森病痴呆以及帕金森伴认知功能障碍患者的UPDRS评分降低的更明显,结果表明,服用丁苯酞软胶囊对帕金森病痴呆以及帕金森伴认知功能障碍患者的症状改善更显著(见图4)。

图4 UPDRS评分亚组分析

2.4.3 MMSE评分 共有16项研究使用 MMSE评分[10～14,18～20,22,23,30,32～34,36,37]对患者的智力状态进行了评分,共涉及1362例患者,包括对照组682例,实验组680例。异质性检验分析结果显示各项研究间存在明显异质性(P<0.1,I2=79%),故采用随机效应模型。结果显示:与对照组相比,丁苯酞软胶囊能显著提高帕金森患者的MMSE评分(MD=3.40,95%CI2.74～4.06,P<0.05),其结果差异具有统计学意义(P<0.05)(见图5)。

图5 两组MMSE评分比较的Meta分析

2.4.4 MoCA评分 共有18项研究使用 MoCA评分[10～16,18,20～23,26,29～32,37]对患者的认知功能进行了评分,包括对照组789例,实验组790例。异质性检验分析结果显示各项研究间无统计学异质性(P<0.1,I2=30%),故采用固定效应模型。结果显示:与对照组相比,丁苯酞软胶囊能显著提高帕金森病患者MoCA评分(MD=3.31,95%CI3.04～3.57,P<0.05),其差异具有统计学意义(P<0.05)(见图6)。

图6 两组MoCA评分比较的Meta分析

2.4.5 CRP、PARK-7以及NT-3水平 本研究对患者的CRP、PARK-7以及NT-3水平进行了研究,异质性检验分析结果显示在各项研究间均存在明显异质性,故3项研究均采用随机效应模型。Meta分析结果显示:与对照组相比,丁苯酞软胶囊能降低帕金森病患者的CRP水平(MD=-2.37,95%CI-2.49～-2.24,P<0.05)与PARK-7水平(MD=-9.39,95%CI-10.56～-8.22,P<0.05),升高NT-3水平(MD=8.04,95%CI7.01～9.07,P<0.05),其差异均具有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组 CRP、PARK-7以及NT-3水平比较的Meta分析

2.4.6 不良反应 共有7项[10,13,14,20,24,32,37]研究对患者用药期间的不良反应进行了研究。包括对照组307例,实验组308例。异质性检验分析结果显示各项研究间无明显异质性(P=0.97,I2=0%),故采用固定效应模型。结果显示:与对照组相比,丁苯酞软胶囊治疗帕金森病患者未增加不良反应/事件的发生率,差异无统计学意义(RR=1.21,95%CI0.75～1.94,P=0.43)(见图7)。

图7 两组不良反应比较的Meta分析

3 讨 论

帕金森病主要是由中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡,脑组织内多巴胺神经递质减少,引起脑组织的多巴胺、乙酰胆碱递质发生失衡而发生的病变[38]。认知功能障碍是帕金森病较为常见的非运动症状之一,主要包括帕金森病轻度认知障碍与帕金森病痴呆。轻度认知障碍可出现于疾病早期,甚至早于运动障碍出现[39]。而在帕金森病患者中,24%～31%的患者患有痴呆,3%～4%的患者患有帕金森病痴呆[40]。药物治疗是目前帕金森病的首选治疗方法,但随着非运动状态的出现和病情的不断发展,帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重,目前常用的治疗药物疗效均会逐渐降低,并且长期服用会增加不良反应的发生率。

2016年Jiang等[41]进行了丁苯酞对脂多糖诱导的帕金森病小鼠模型的保护作用的研究,研究表明,丁苯酞具有减轻多巴胺能神经变性、调节帕金森病模型丝裂原活化蛋白激酶通路的作用。此外丁苯酞还具有多靶点治疗效果,可显著改善患者线粒体功能及花生四烯酸水平,阻滞氧自由基生成及促进多巴胺释放,进而保护患者神经细胞,促进其神经功能修复。

本次Meta分析共纳入28项RCT研究,所有研究对象均为帕金森病患者,其中9项研究为帕金森病患者,15项研究为帕金森病痴呆患者,4项研究为帕金森合并认知功能障碍患者。在纳排标准上,本研究并未限制于帕金森痴呆或认知功能障碍的患者,而是纳入了所有确诊为帕金森病的患者。在纳入研究的选择上,排除了按照治疗方法以及就诊顺序分组的所有研究,使所有纳入研究均为RCT研究。同时,在已发表系统评价的基础上,纳入了2020-2021年的10项RCT研究。UPDRS评分广泛应用于帕金森病临床研究和疗效评估中,包括精神、行为和情绪,日常生活,运动检查,治疗的并发症4大项,评分越高,帕金森症状越严重。本研究结果显示,丁苯酞软胶囊可显著降低UPDRS评分,由于组间存在较大异质性,因此,对UPDRS评分进行了亚组分析,亚组分析结果显示帕金森病患者的降低值为8.05,帕金森病痴呆患者的降低值为10.39,而帕金森伴认知功能障碍患者的降低值为10.70。此外,本研究结果显示,MMSE评分的增加值为3.40,MoCA评分的增加值为3.31。罗文平等[8]Meta分析研究表明,丁苯酞软胶囊对帕金森病痴呆患者的UPDRS评分降低3.05、对MMSE评分增加0.87、而对MoCA评分增加0.89,本研究结果表明,丁苯酞软胶囊对帕金森伴认知障碍以及帕金森痴呆患者的UPDRS评分以及认知障碍改善更为显著。

此外,本研究结果显示丁苯酞软胶囊可降低帕金森患者CRP与PARK-7,并且提高NT-3水平。CRP可通过多种途径诱导机体产生氧化应激反应[42,43],损害黑质纹状体的多巴胺能神经元,使之损伤,坏死。PARK-7是早期帕金森病变出现的隐性基因,其具有抗氧化能力、伴侣功能、蛋白水解途径等多种功能,当神经系统受到损伤时,PARK-7会大量释放[44]。NT-3是神经营养因子成员之一,在受损的中枢神经系统组织中起保护作用,其对多巴胺能神经元的细胞存活、增殖和轴突髓鞘形成具有积极作用[45]。但上述指标对帕金森患者症状的改善是否具有显著的临床价值尚不清楚。

综上所述,最新的研究结果证明丁苯酞软胶囊能显著改善帕金森患者的认知功能障碍以及其他并发症,同时具有较好的安全性。本研究由于纳入的RCT质量不高、并且存在较大的异质性,上述结论仍需更多高质量多中心的随机对照试验进行验证。