mPFC-VTA通路在抑郁中的作用机制

王 栋, 张亚男, 周俊芳, 黄真灿, 李宛儒, 张筱彤综述, 王 赞审校

抑郁症是一种严重危害人类身心健康的常见精神疾病,极大地影响了人类精神生活,其主要表现为情绪低落、反应迟钝,动机及兴趣缺乏,严重者甚至会出现自杀的想法和行为[1]。根据世界卫生组织2019年的统计报告,全球约有3.5亿人患有抑郁症,其中约有80%未得到有效治疗[2]。为此,各个领域的学者从神经生物学、心理以及社会因素等多个方面探索抑郁症发病的原因,但其具体机制尚不十分清楚[3]。目前已有研究表明,中脑皮质和边缘系统多巴胺能通路功能障碍是抑郁症的关键病理基础[4,5]。

大量证据表明,内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)能够接受来自腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)所释放的多巴胺信号,从而激发大脑产生积极情绪并做出决定,这条神经回路与调节情绪、认知和记忆等过程密切相关[6],而多巴胺水平降低往往会导致情绪低落、意志行为减退,表现出抑郁。有研究者认为,多巴胺水平的下降可能是由于抑郁症患者mPFC-VTA通路出现结构和功能异常所导致[7]。因此,进一步探索和分析mPFC-VTA神经环路与抑郁症之间的内在关系和作用机制,将有助理解抑郁症的病理生理学机制,并为以后抑郁症的临床治疗提供新的思路。

1 mPFC与VTA的生理学特征

前额叶皮质是大脑皮质的一部分,位于前额叶的顶部,是认知、决策、社交以及情绪调节重要的调节中心。mPFC神经网络主要由80%～90%的兴奋性锥体神经元和10%～20%的抑制性GABA能中间神经元组成,这些神经元可以通过不同的神经递质如谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺等调节神经活动[8]。mPFC是一个复杂的结构,根据细胞类型的差异,前额叶内侧,包括前扣带回(anterior cingulate cortex,ACC)、纵向间质皮质(dorsal medial prefrontal cortex,dmPFC)和腹内侧前额叶皮质(ventral medial prefrontal cortex,vmPFC)等区域[9,10]。这些区域分别控制大脑的社会互动和情感调节、认知和决策、社交行为和认知等重要功能。

同时,mPFC与其他脑区的连接非常广泛,如VTA、海马体、杏仁核和纹状体等。它既可以接受来自伏隔核(nucleus accumbens,NAc)和VTA等脑区的多巴胺能投射,又可以向外侧缰核(lateral habenular nucleus,LHb)、NAc、纹状体、丘脑等脑区传递神经信号[11,12]。

腹侧被盖区是一个具有异质性的中脑结构,其位于中脑的基底部,在动机和奖励处理中起着核心作用[13]。研究发现,VTA神经元主要包括多巴胺能神经元、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经元和谷氨酸(glutamic acid,Glu)能神经元,这些神经元对奖励、记忆和动机等功能至关重要[14]。同时,这些神经元通过与下丘脑、mPFC和海马体等多个脑区相互连接,形成了复杂的神经回路,在决策、工作记忆和激励等神经活动中起着重要作用[15]。

大量研究表明,mPFC和VTA之间有着密切联系,VTA区一般被认为是奖赏促进区域,由多巴胺能神经元组成的VTA通过突触连接向mPFC脑区释放多巴胺信号,而mPFC对寻求奖赏行为进行自上而下控制[16]。而mPFC-VTA通路结构和功能的异常改变,则可能会诱发抑郁症的发生[8,17]。

2 mPFC-VTA通路与抑郁的作用机制

研究表明,抑郁症的发生与遗传、神经生理、生活环境以及社会心理等多种因素有关。目前,现代医学从分子生物学、神经学、心理学等多种学科和层面对抑郁症的发病机制进行了广泛而详细的研究,提出了单胺神经递质理论、信号转导通路理论、内分泌理论、免疫功能紊乱理论以及神经可塑性等多种理论。最近的研究表明,mPFC-VTA神经回路的功能障碍可能是引起抑郁的主要原因之一。Nestler等[18]研究发现,由VTA和mPFC组成的多巴胺能通路负责调节神经递质多巴胺的释放,刺激大脑产生积极情绪并做出决定。但是,研究表明长期的生理和心理过度应激会引起PFC神经活动下降并导致不同脑区神经元的功能和结构损伤,进而影响mPFC-VTA奖赏回路中多巴胺的调节作用,最终导致不同程度的抑郁症[19,20]。

mPFC-VTA作为关键的多巴胺通路,它能够整合来自许多皮质和皮质下区域的信息,并将信息汇聚到输出结构中[21],而这条神经通路的结构改变和神经元异常活动与抑郁症的发生密切相关,这条关键的神经回路的功能障碍已在各种神经和精神疾病中发现,例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病等多种精神疾病[22]。Xu等[23]通过功能性磁共振成像在抑郁症患者中观察到mPFC神经元活性降低并且和VTA的连接功能出现异常。同时,有学者在经历皮质酮或应激暴露或肿瘤负荷的小鼠中发现mPFC神经元的基底和顶端树突分支减少,并且功能活性显著降低[24]。这些研究均表明mPFC-VTA通路的功能和结构损伤对抑郁症的发生至关重要。

研究显示,mPFC和VTA之间存在着密切的相互调控,其通过Glu、GABA以及多巴胺神经元分泌的神经递质实现相互投射(见图1),从而维持大脑内奖赏回路的平衡[25]。正常情况下,VTA区域向mPFC投射多巴胺能信号,从而激发大脑产生积极情绪,而NAc区域则将GABA神经元投射到VTA区的多巴胺神经元,抑制多巴胺的释放,以维持多巴胺神经元的稳定性和适应性[26]。同时,mPFC将Glu神经元投射到NAc区域,并通过长时程抑制过程抑制GABA神经元的活动,使得VTA的多巴胺神经元能够正常释放多巴胺,从而调节快乐感受[27]。但是,当mPFC-VTA神经通路功能或结构受损时,则会引起NAc的GABA神经元对VTA区的抑制增加,导致VTA区多巴胺的释放减少,从而引起快感缺失,最终引起抑郁症的发生[27,28]。

mPFC将Glu神经元投射到NAc,抑制GABA神经元活动。NAc则可将GABA神经元投射到VTA区的DA神经元起到抑制作用。VTA的DA神经元则又通过释放DA,激活NAc神经元的DA受体,从而调节快乐感受。当PFC投射于NAc受损时,NAc的GABA神经元对VTA区的抑制增加,进而导致了VTA区对NAc区DA的释放受到抑制,从而引起以快感缺失为主要表现的抑郁样行为。

mPFC-VTA通路也被研究者进一步探究其在表观遗传和分子水平上改变诱发抑郁症的作用机制。大量研究证明慢性应激可以改变mPFC和VTA中某些分子表达,引起神经元萎缩和突触损伤,从而导致抑郁样行为的发生。Seo等[29]发现,慢性束缚应激(chronic restraint stress,CRS)导致小鼠mPFC和VTA中的多功能蛋白p11显著下调,并伴随出现抑郁样行为。而研究者通过抗抑郁药治疗后,可逆转CRS后的p11下调,同时改善抑郁样行为。一项全面的转录分析研究表明Sdk1是一种敏感特异性的转录调控因子,在mPFC中过表达Sdk1增加了慢性社交挫败应激模型(chronic social defeated stress,CSDS)小鼠的社交性,减少了抑郁样的症状[30]。除此之外,mPFC和VTA中的表观遗传修饰在抑郁症中的发病机制中也有报道。研究表明,抑制mPFC中的组蛋白脱乙酰酶可诱导慢性社交挫败应激小鼠模型的抗抑郁作用。此外,组蛋白去甲基化酶Phf8在mPFC中高度表达,敲除Phf8不会对发育产生影响,但小鼠对CSDS的恢复力显著增加。mPFC中Phf8的特异性缺失导致该区域5-羟色胺受体的大幅上调[31]。以上这些研究均表明组蛋白修饰可能是抑郁症发生的关键调节因子。

神经可塑性是神经元和突触之间相互作用的一种机制,它是大脑通过调整和优化神经网络来适应经验变化的能力,是指大脑改变、重组或生长神经网络的能力[32]。已有研究表明神经可塑性受损在抑郁症的发病中发挥重要作用,在长期抑郁状态下,mPFC-VTA通路中神经递质释放的过程会发生改变,突触可塑性受损,出现了长期的长时程抑制表现,研究者推测改变可能与抑郁症的发生和发展有关[33]。其中,研究者发现谷氨酸能活动可诱导mPFC-VTA通路中的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)介导的神经可塑性增加,BDNF通过激活其受体TrkB,以促进神经元的生长,也促进大脑神经细胞突触的形成和稳定,以及促进长时程增强作用(long-term potentiation,LTP),进而改善学习记忆能力[34～37]。Castrén等[38]发现BDNF是大脑中神经元突触可塑性的关键介质,而抑郁症患者的血清中BDNF水平显著降低,导致mPFC-VTA通路中的BDNF介导的神经可塑性损伤,而抗抑郁药物治疗则可以提高BDNF水平,缓解抑郁样症状[38,39]。

3 总结与展望

大脑奖赏回路中的腹侧被盖区由多巴胺、GABA和谷氨酸神经元组成,这些神经元能够投射到不同的大脑区域,包括伏隔核、内侧前额叶皮质和杏仁核[5]。其中,VTA-mPFC通路在抑郁症的发生发展中起着重要作用。已有的研究通过分子生物学、遗传生物学、神经生物学等多种角度和方法初步探讨了VTA-mPFC神经回路对于抑郁症发生发展的作用机制。但是,尽管科学家已经对抑郁相关的神经回路进行了几十年的研究,这些脑回路的分子多样性并没有完全阐明,其具体的分子机制仍需进一步探索和研究[40]。

病毒介导的基因传递工具、转基因小鼠方法的发展,以及单细胞RNA测序等新型检测技术的开发,为深入分析VTA-mPFC等神经回路对于大脑情绪调节以及抑郁相关疾病的发展提供了新的方向[41]。未来的研究需采取系统的方法,在生物分子、神经回路等层面进一步深入探究抑郁症的发病机制,完整地描绘出抑郁症的发病机制,这对于揭示抑郁症的病因并推动发现更有效的临床治疗方法至关重要。