全身免疫炎症指数与头颈动脉夹层患者病情严重程度及预后的相关性研究

王志丽, 秦 伟, 胡文立

头颈动脉夹层(cervicocranial arterial dissection,CCAD)临床表现多样,可仅表现为良性的头颈部痛、Horner综合征或无症状,严重者可导致血管狭窄、闭塞继发脑梗死或外膜扩张形成夹层动脉瘤、破裂导致蛛网膜下腔出血[1,2]。CCAD的病因和发病机制目前尚不清楚,已知与感染、创伤、炎症、结缔组织疾病等有关[1,3～5],其中炎症及免疫反应是近年来的研究热点。大量证据表明炎症和免疫反应与多种血管疾病有关,白细胞包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞在血管壁损害、血栓形成及缺血性脑卒中发生发展中均起着重要作用[3,4,6],且与脑卒中、CCAD所致缺血性脑卒中的不良预后有关[7～9]。全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SII)和全身炎症反应指数(systemic inflammatory response index,SIRI)综合了中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板不同的互补的免疫途径,可反映全身炎症和免疫反应之间的平衡及相关炎症细胞之间复杂的级联反应,是外周血炎性细胞计数衍生出来的更全面且容易获得的新型综合性炎症指标[10,11]。有研究证实SII和SIRI在恶性肿瘤包括脑胶质瘤、冠心病、主动脉夹层、冠状动脉夹层、脑卒中不良预后及全因死亡率上具有良好的预测能力[11～13]。然而,目前尚无研究分析SII和SIRI与CCAD患者,尤其是与其所致急性脑卒中患者的预后关系。因此,本研究旨在探讨新型生物标志物SII和SIRI与CCAD患者病情严重程度的关系及对预后的潜在预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月-2022年9月我院收治的经临床和影像学证实为头颈动脉夹层患者的临床资料,纳入标准:年龄大于18岁;参照《中国颈部动脉夹层诊治指南2015》[14]和《颅内动脉夹层的影像学诊断中国专家共识》[15]诊断标准,经CTA、MRA、颈部血管超声及高分辨MRI、DSA检查证实存在头颈动脉夹层。排除标准:夹层所致蛛网膜下腔出血;心源性卒中;存在其他导致血管病变的炎性或自身免疫性疾病;近3个月内存在激素或免疫抑制剂等治疗;患有血液病、其他系统恶性肿瘤或严重器官衰竭者;发病前6个月内有卒中史或改良Rankin评分(Modified rankin scale,mRS)>0;入院24 h内无相关血液学检查者。

1.2 研究方法 采集患者的年龄、性别、合并传统血管危险因素、临床症状及体征及治疗方法等资料。血液学指标包括入院后24 h内空腹测定的血常规、血脂、糖化血红蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白等。计算SII值为中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数,SIRI值为中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数,中性粒细胞与淋巴细胞计数比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。记录出院时和出院90 d时mRS评分。出院时mRS≤2分为短期预后良好,mRS≥3分或死亡为预后不良。

2 结 果

2.1 CCAD患者基本特征 共纳入符合入组标准CCAD患者101例,平均年龄(52.61±14.57)岁,其中男性73例(72.3%),女性28例(27.7%)。入院24 h内白细胞中位数为7.71(3.46)×109/L,中性粒细胞为5.3(3.99)×109/L,淋巴细胞为1.74(0.98)×109/L,血小板为234(87.5)×109/L,SII值为690.45(677.36)×109/L,SIRI值为1.31(1.36)×109/L,NLR值为2.81(3.33)。16例(15.8%)CCAD患者有颈部按摩、运动及感染等相关诱因,33例(67.3%)有头颈痛表现。63例(62.4%)存在夹层致急性脑梗死,无卒中患者38例(37.6%)。NIHSS评分中位数为1(3)分。27例(26.7%)接受了取栓、支架置入或动脉瘤栓塞等血管内治疗,所有患者接受了抗凝或抗血小板聚集治疗,其中1例在治疗过程中出现严重消化道反应停药。出院时平均mRs评分为0(1)分,出院时功能预后良好患者86例(85.1%),预后不良15例(14.9%)。出院90 d时mRS评分预后不良者9例(8.9%),预后良好者92例(91%)。

2.2 急性脑卒中和非卒中CCAD患者的一般资料和临床特征比较(见表1) 与非卒中患者相比,中重度脑卒中组白细胞计数、SII、SIRI、NLR、入院时NIHSS评分、出院时mRS评分高,差异有统计学意义(P<0.017);轻度卒中组年龄小、体重指数、白细胞计数、SII、SIRI、NLR、甘油三酯、入院时NIHSS评分高,差异有统计学意义(P<0.017)。与轻度卒中组相比,中重度卒中患者SII、SIRI、NLR、前循环卒中比例、血管内治疗比例高、入院时NIHSS评分低,差异有统计学意义(P<0.017)。

表1 CCAD患者急性脑卒中组和非卒中组一般资料及临床特征比较

2.3 SII和SIRI水平与CCAD患者病情严重程度相关性 SII、SIRI和NLR水平与入院时NIHSS评分[(rSII=0.306,PSII=0.002)、(rSIRI=0.271,PSIRI=0.006)、(rNLR=0.360,PNLR<0.001)]及出院时mRS评分[(rSII=0.264,PSII=0.008)、(rSIRI=0.240,PSIRI=0.016)、(rNLR=0.319,PNLR=0.001)]呈正相关(见图1)。

表2 CCAD患者短期预后影响因素的单因素和多因素Logistic回归分析

2.4 CCAD预后影响因素的Logistic回归分析 单因素Logistic回归分析结果显示,高SII、高SIRI和高NLR在预测CCAD患者短期不良预后上均有统计学意义(P<0.05,见表2)。将上述相关危险因素纳入多因素Logsitic回归分析,高SII水平与短期不良预后独立相关,具有统计学意义(P<0.001),而高SIRI和NLR炎症指标无统计学意义。对可能的影响因素(包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、脑卒中史、入院时高血压和血管内治疗)进行校正后,高SII水平仍具有统计学意义(P<0.001),而加入入院时NIHSS评分校正后,高SII水平与不良预后不独立相关(P=0.543,见表2)。进一步中介效应分析Bootstrap法检验中介效应显著,置信区间为0.276～1.238,认为入院时NIHSS评分在SII与短期不良预后之间存在完全中介效应(见表3)。结果提示,高SII、SIRI和NLR水平与CCAD患者短期不良预后有关,仅高SII水平是CCAD患者不良预后的独立预测因素,而入院NIHSS评分评估的脑卒中严重程度在其中发挥了中介效应。

表3 入院时NIHSS评分中介作用模型的回归分析(Bootstrap法)

2.5 ROC曲线评价SII水平对CCAD发生脑卒中及预后的预测价值(见图2) SII预测CCAD患者急性缺血性脑卒中发生的ROC曲线下面积(area under curve,AUC)为0.709(95%CI0.607～0.812),灵敏度和特异度分别为61.9%和76.3%,最佳截断值为718.58×109/L。SII预测患者短期不良预后的AUC为0.753(95%CI0.657～0.833),灵敏度和特异度分别为66.7%和82.6%,最佳截断值为1 160.63×109/L。

A:SII、SIRI和NLR水平与入院时NIHSS评分呈正相关;B:SII、SIRI和NLR水平与出院时mRS评分呈正相关;SII,全身免疫炎症指数;SIRI,全身炎症反应指数;NLR,中性粒细胞与淋巴细胞计数比值,NIHSS,美国国立卫生研究院卒中量表;mRS,改良Rankin量表;r,相关系数。

A:SII预测CCAD患者急性缺血性脑卒中发生的ROC曲线;B:SII预测CCAD患者短期不良预后的ROC曲线。

3 讨 论

本研究评估了新型综合性炎症指标SII和SIRI与CCAD患者病情严重程度的关系及对预后的预测价值。我们发现SII和SIRI水平与CCAD患者缺血性脑卒中病情严重程度有关。同时,高SII和高SIRI水平与CCAD患者短期不良预后相关,仅高SII水平是短期不良预后的独立预测因素。SII水平通过增加急性缺血性脑卒中严重程度(基于NIHSS评分界定)影响出院时短期预后。此外,SII水平预测CCAD患者急性缺血性脑卒中发生和短期预后不良具有中等的敏感度和较高的特异度。

炎症在CCAD和脑卒中的发病过程中起着重要作用[3,16]。许多炎症指标如超敏C反应蛋白、中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR、单核细胞与淋巴细胞计数比值(monocyte to lymphocyte ratio,MLR)、血小板与淋巴细胞计数比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)已证实与脑卒中风险、严重程度及预后相关[17～19]。最近有研究显示NLR升高与CCAD发生脑卒中患者不良预后独立相关且对发生缺血性脑卒中具有一定的诊断价值[8,19,20]。然而,目前尚无研究评估SII和SIRI指标与CCAD的关系。我们的研究发现,急性中重度卒中CCAD患者的SII和SIRI指标显著高于轻度脑卒中和非卒中组,轻度脑卒中患者显著高于非卒中组,且与入院时NIHSS评分呈正相关,而NIHSS评分是评估急性脑卒中严重程度的常用指标,提示SII和SIRI水平与CCAD患者脑卒中病情严重程度有关。与既往报道的SII和SIRI与脑卒中严重程度相关的研究结论一致[9]。既往研究显示白细胞总数和中性粒细胞计数增加与卒中严重程度相关,认为中性粒细胞浸润和炎症介质释放引起的脑缺血损伤是其主要原因[18,19]。具体来说,在缺血性脑卒中后,中性粒细胞首先侵入损伤脑组织阻碍微血管灌注、使梗死范围扩大,通过释放多种促炎介质加重脑实质的炎症,并通过影响全身炎症和血脑屏障与卒中严重程度相关[21～23]。

有研究发现SII升高和SIRI升高与脑梗死、蛛网膜下腔出血不良预后独立相关,且预测能力优于NLR、PLR、MLR等指标[9,10,24]。同样,本研究结果显示,高SII和高SIRI与CCAD患者的短期不良预后相关,而仅高SII是短期不良预后的独立预测因素,而非高SIRI、高NLR。目前认为与新型综合性炎症指标相比,NLR等单一的炎症指标不足以反映炎症的严重程度,预测预后的能力有限。另外,与基于(中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数)计算的SIRI相比,基于(中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数)计算的SII综合反应了血小板的变化。夹层部位血栓形成导致的脑栓塞被认为在CCAD脑卒中发病机制中起着主要作用,在夹层发生后检测到脑微栓塞证实了这一机制[3]。其中,CCAD血管壁损害、血小板活化和聚集诱发血栓形成,凝血系统激活,血小板在血栓形成中起着中心作用,而血小板活化同时促进炎症[22,25]。而单核细胞则参与了急性缺血事件后继发性的损伤[26],研究发现急性缺血性卒中患者单核细胞计数在1 d后大幅增加,在3～7 d后达到峰值,然后在14 d后恢复到基线水平[26]。此外,与中性粒细胞相比,淋巴细胞浸润的时间相对较晚(卒中发生24 h后),且淋巴细胞在消除急性脑卒中炎症反应中起着关键作用,是主要的脑保护免疫调节因素[22]。因此,推测综合反应了单核细胞计数的SIRI变化慢或稍弱,这可能导致了本研究所获得的SIRI在预测预后的能力方面存在差异。此外,本研究中,在调整了除入院时NIHSS评分外的其他相关因素情况下,SII水平与CCAD患者短期不良预后独立相关。但在加入入院时NIHSS评分校正混杂因素时,SII与短期不良预后不独立相关。结合SII水平和入院时NIHSS评分呈正相关,经中介效应分析显示入院时NIHSS评分在SII和短期不良预后之间发挥完全中介效应,可解释为SII水平通过增加急性脑卒中严重程度(基于NIHSS评分界定)进而影响CCAD患者功能预后。因此,该结果支持了SII水平可预测CCAD所致急性脑卒中患者短期不良预后,本研究也阐述了CCAD患者SII水平、卒中严重程度和不良预后之间的关系。

早期的研究表明,炎症在夹层的发生中起着致病性作用,夹层动脉壁局部炎症改变可致中膜撕裂和动脉壁崩解导致CCAD的发生[5,14,27,28]。然而,也有研究认为急性颈动脉夹层(cervical-artery dissections,CAD)患者中外周血白细胞计数增加表明急性事件发生之前就存在炎症状态[28]。Arai等[14]在前瞻性多中心CADISP研究中,发现急性CAD患者的白细胞计数明显高于与非夹层相关的脑梗死患者和健康对照组,认为白细胞增多反映了已存在的炎症状态。另有椎基底动脉夹层引起的急性后循环脑梗死患者的研究亦发现外周血中性粒细胞明显高于正常对照组及动脉粥样硬化相关的脑梗[29]。Forster等[27]在回顾性病例对照研究中发现自发性CAD白细胞计数及CRP升高,而创伤性CAD无炎症指标的升高。以上研究均提示CCAD可能的机制之一是在全身炎症-免疫系统失衡背景下,夹层血管发生小血管炎引起壁内血肿[27,30],影像学研究也验证了这一推测[4,16]。CCAD患者中白细胞计数增加表明炎症系统已经存在激活,炎症不仅是血管损伤或脑梗死引起的反应性改变,而可能先于急性夹层发生并导致了夹层,在病因学中起着因果作用[14,27,28]。在本研究中,我们的病例也存在白细胞计数、SII、SIRI和NLR升高等反映炎症状态的改变,且SII和SIRI水平与CCAD所致脑卒中病情严重程度有关,中重度卒中患者的炎症指标显著高于轻度脑卒中和非卒中组。炎症标志物升高改变很容易解释为动脉夹层及其相关的脑梗死包括动脉壁和脑组织损伤的炎症反应,但本横断面研究很难得出炎症反应是CCAD组织病理改变的原因还是结果的结论。为了避免脑卒中本身的影响和动脉粥样硬化中白细胞的夸大作用,未来需要更多的未发生卒中的CCAD和其他原因导致脑卒中的人群进行纵向研究来阐明CCAD对炎症标志物的影响及因果关系。

本研究不可避免存在一些局限性。首先,本研究为单中心回顾性研究,样本量有限,导致结论的统计强度减弱,需要多中心、大样本研究进行验证。其次,CCAD导致卒中的多样性,包括脑梗死和蛛网膜下腔出血,本研究暂未探讨脑梗死体积或脑出血量与不良预后之间的关系,且缺乏病程中不同时间点重复测量炎症指标结果,未来需动态观察炎症指标及病灶体积变化并分析与预后的关系。

综上所述,入院时SII和SIRI水平与CCAD患者的病情严重程度和短期不良预后有关。SII升高是CCAD患者短期不良预后的独立预测因素,高SII水平(>1 160.63×109/L)预后不良风险增加。SII可能是一种有前景的预测CCAD患者预后的新型综合性炎症指标,需要进一步的研究来验证我们的发现并确定炎症与CCAD的因果关系。