以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征临床特点及D-二聚体、纤维蛋白原相关性分析

李 婛, 岑庚钰, 黄燕兰, 钟一飞, 江 山

随着肿瘤患者生存周期的延长,肿瘤相关的内科并发症越来越受到关注,文献报道约7%的肿瘤患者会出现脑血管疾病[1]。肿瘤患者并发脑梗死较普通人群更易发生。特鲁索综合征(Trousseau's syndrome)为一组以深静脉血栓为主要临床表现的综合征,是恶性肿瘤合并血栓中最常见的一种并发症,最常见的有包括静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、 动脉血栓栓塞 (arterial thromboembolism,ATE)和弥散性血管内凝血,增加了肿瘤患者的死亡率[2,3]。6个月内恶性肿瘤患者发生脑卒中约为3%[4]。临床中肿瘤患者动脉血栓易被忽视,随着肿瘤化疗、靶药、免疫治疗的兴起和人口老龄化,ATE的发病率将会增加。肿瘤和某些抗肿瘤药物易导致ATE[5]。本研究回顾性分析2019年7月-2021年10月广西医科大附属肿瘤医院及广西医科大学第一附属医院住院以脑梗死为首发临床表现的恶性肿瘤患者31例,旨在讨论恶性肿瘤合并脑梗死患者的临床特点、发病机制、治疗等,避免误诊、漏诊,提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 选取2019年7月至2021年10月在广西医科大学附属肿瘤医院及广西医科大学第一附属医院住院的恶性肿瘤合并脑梗死的患者,依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》[6]经过影像学证实为脑梗死。纳入标准: (1)TOAST分型排除大动脉狭窄或闭塞、心源性、及其他内科疾病引起的脑梗死;(2)不合并糖尿病、高血压病,低度密度脂蛋白在3.12 mmol/L以下,无烟酒嗜好,无家族遗传史;(3)通过头部MRI或CT证实有梗死患者病灶的;(4)既往有恶性肿瘤病史或在住院期间查找病因过程中新诊断的恶性肿瘤;(5)既往无VTE病史(包括深静脉血栓和肺栓塞);(6)签署本研究的知情同意书。

排除标准:(1)重大并发症、恶化或死亡;(2)病程中有出血或者具有出血倾向的患者;(3)颅内肿瘤或肿瘤发生颅内转移的患者;(4)美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分≥21分;(5)不同意参加该研究的患者。患者及其近亲属均签署知情同意书并符合医院伦理会要求(批准号:LW2023007)。共收集肠癌3例,肺癌18例,胃癌5例,宫颈癌2例,肝癌3例。

1.2 方法 收集患者年龄、性别,高血压、糖尿病、患者入院后实验室检查(三大常规、肝肾功能、血凝、肿瘤标记物等),神经系统主要症状、体征,应用NIHSS评估神经功能缺失的严重程度;肿瘤部位、病理类型以及是否存在转移等。

1.3 统计学方法 本研究计数资料采取率来表示。采用SPSS 22.0进行统计学处理,血清D-聚体水平以及血清纤维蛋白原与NIHSS评分采取taiSpearman相关性分析,并采用线下回归(Linear regregssion)效正混杂因素,分析D-二聚体以及纤维蛋白原是否与NIHSS评分独立相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 见表1,31例患者男性有19例(61.29%),28例患者MRI病灶≥2个(90.32%),D-二聚体及纤维蛋白原均高于正常(100%),肺癌18例(58.06%)肠癌3例(9.68%),胃癌5例(16.13%),宫颈癌2例(6.45%),肝癌3例(9.68%),16例有转移(51.61%),19例患者有单侧肢体无力或者乏力(61.29%),言语不清5例(16.13%),3例失语(9.68%),1例单侧肢体不自主运动(3.23%)。NIHSS评分平均5.27。

表1 基线资料

2.2 影像学 主诉“突发右侧肢体不自主运动18 h”。磁共振可见右侧丘脑外侧膝状动脉梗死,导致左侧肢体不自在运动(见图1)。

图1 红色箭头标注处示右侧丘脑腹外侧梗死(A:MRI T1,B:MRI T2 Flair,C:MRI DWI,D:MRI ADC)

主诉“突发左侧肢体无力伴反应迟钝6 h”。磁共振:基底节区、额叶、顶叶多发急性缺血病灶(见图2)。

图2 红色箭头标注处示右侧基底节区、额叶、顶叶多发梗死灶(A:MRI T1 Flair,B:MRI T2 Flair,C、D:MRI DWI,E、F:MRI ADC)

2.3 相关性分析 见表2,NIHSS评分与D-二聚体无明显相关性(相关系数0.041,P=0.827)(见图3),与纤维蛋白原呈一定负相关性(相关系数-0.162,P=0.385),D-二聚体及纤维蛋白原与NIHSS评分无明显统计学差异(P>0.05)(见图4)。

图3 NIHSS与D-二聚体

图4 NIHSS与纤维蛋白原

表2 NIHSS评分与D-二聚体、纤维蛋白原相关性

3 讨 论

1865年法国医生Armand Trousseau[7]首次报道1例胃癌患者合并静脉血栓,从而提出特鲁索综合征。随后肿瘤与血栓相关报道越来越多,同时也发现二者关系密切。特鲁索综合征在恶性肿瘤中的发病率为2%～17%[8]。本研究分析以急性脑梗死为首发症状的特鲁索综合征,发现此类患者脑梗死临床特点主要以单侧肢体瘫痪及言语不清为主要表现,同时也发现1例以单侧肢体舞蹈样动作为首发症状。影像学多表现为多发性病灶,可累计前后循环。并且发生脑梗死的肿瘤患者发生肿瘤转移约为51.61%,与国内国丽茹等[9]报道一致。恶性肿瘤相关性脑梗死目前病因不清楚,认为可能与以下的原因有关:(1)减少的抗凝物质,①恶性肿瘤破坏血管的内皮细胞导致凝血酶调节蛋白、凝血酶Ⅲ等拮抗凝血酶或凝血因子的物质减少;②肿瘤细胞可诱导单核巨噬细胞分泌出TNF、IL-1、氧自由基下调组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)可导致蛋白C系统抗凝减少;③大量抗凝物质被消耗。(2)激活的凝血系统,受损的内皮细胞易与肿瘤细胞相结合,从而激活体内细胞系统,由此生产细胞因子激活体内凝血系统[10]。(3)抑制的纤溶系统[11],①肿瘤细胞通过分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1来抑制组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物,抑制纤溶功能,②损伤的血管内皮细胞通过释放大量的组织型纤溶酶原,使纤溶功能降低。(4)化疗药物导致血栓形成,①化疗的药物可导致血管内皮损伤,从而启动凝血机制, ②化疗药物能诱导血小板活化和聚集,③化疗药物可以降低蛋白S蛋白C等抗凝物质的水平[12]。(5)放射治疗,在放射治疗过程中有可能损伤病灶周围的血管,受损伤的血管可激活相应的炎性反应及促进凝血,导致血栓形成[13]。

2014年《肿瘤患者血栓栓塞的诊疗指南》推荐对于肿瘤患者合并急性血栓栓塞的患者应较早使用低分子肝素3～6个月,以减少复发[14]。但目前国内外对于以急性脑梗死为首发症状的特鲁索综合征的研究较少。日本有学者报道在取出的血栓中发现肿瘤细胞[15],因此,肿瘤患者脑梗死形成的原因更为复杂。KIM[16]曾对2652例急性脑梗死患者的资料进行采集及分析,发现其中有恶性肿瘤合并急性脑卒中的有348例,其中71例患者无脑卒中危险因素及大动脉病变,患者外周血中D-二聚体水平较正常升高。因此有研究认为在肿瘤患者中D-二聚体是形成血栓的独立因素,同时可以反映肿瘤患者的高凝状态。本实验研究结果与此结论相符,31例特鲁索综合征患者均出现D-二聚体显著增高。但急性缺血性卒中的神经缺损程度(NIHSS评分)与D-二聚体不相关(相关系数0.041,P=0.827)。可能与样本量偏少且入组多为轻中度脑卒中为主有关,故可能会导致实验有一定偏倚。

纤维蛋白原(fibrinogen,FIB) 即为凝血因子Ⅰ,是体内凝血过程中重要的糖蛋白[17]。一项大型荟萃研究中证实血清中FIB水平的升高是心脑血管事件的独立危险因素[18]。本实验研究结果与此结论一致,本研究中31例特鲁索综合征患者均出现纤维蛋白原增高。但急性缺血性卒中的神经缺损程度(NIHSS评分)与纤维蛋白原呈一定负相关(相关系数-0.162,P=0.385)。但二者无显著统计学意义。虽然FIB是心脑血管事件的独立危险因素,但是在特鲁索综合征患者中随着FIB的降低并不能减轻神经损伤的程度,有可能会进一步导致神经功能缺损。因此特鲁索综合征降纤维蛋白原治疗可能会进一步造成神经功能缺损。但因为特鲁索综合征病因较为复杂且本实验样本量偏少,后期需大样本量进一步证实。

特鲁索综合征患者因为体内高凝等特征,卒中的再发和致残率、死亡率均较高。但是抗凝有增加症状性颅内出血风险,特鲁索综合征患者长期使用抗凝药物的安全性国内外均未见报告。超早期缺血性卒中的研究中,排除了颅内转移性肿瘤或出血等其他溶栓禁忌证前提下,如果符合溶栓适应证的缺血性脑卒中患者,静脉溶栓并不增加患者出血性并发症的风险;同时这些患者经过静脉溶栓治疗后临床症状可以得到明显改善[19]。但溶栓后是否使用抗凝剂并未做进一步研究。因此以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征在治疗方面存在一定争议性及不确定性,需要更多的研究来证实抗凝的有效性及安全性。

综上所述,对于急性脑梗死为表现的特鲁索综合征,我们需要通过临床症状、影像学及时、准确的诊断,目前抗凝治疗仍作为首选方案,降纤维蛋白原治疗有可能会加重缺血性卒中的神经功能缺损程度。但本研究由于样本量偏少,及入选患者排除了重度卒中(NIHSS<21分),因此可能存在误差与偏倚。因此需要大样本前瞻性研究进一步明确。