血管性帕金森综合征研究进展

冯 逸, 朱玲玲, 王挺玲, 王珊珊综述, 吴 刚, 刘素芝审校

血管性帕金森综合征(vascular Parkinsonism,VP)是一种继发性帕金森综合征,通常与各种脑血管疾病密切,主要病变部位包括皮质下脑白质、基底节、丘脑和中脑[1]。VP与帕金森病(Parkinson disease,PD) 相比,主要以下肢症状为主,对左旋多巴反应较差。自2004年Sibon[2]首次提出VP这个概念以来,由于VP不同亚型临床异质性大,临床工作中对于VP认识不充足。目前国内老龄化问题日益严重,高血压、糖尿病等血管危险因素趋势严峻,VP发病率也越来越高[3]。但与之相矛盾的是,VP起病隐匿,发病机制不清,重视程度低,尚无有效治疗方法。

1 流行病学和临床表现

1.1 流行病学 因不同地区医疗水平和对VP认识程度不同,VP发病率差异较大。苏格兰的一项大型人群研究发现每十万人中仅有1.7例VP[4],瑞士一项尸检组织病理学研究表明,VP占帕金森综合征患者的8.8%[5]。德国研究团队对42 980例帕金森综合征住院患者进行统计,发现VP占帕金森综合征患者36.6%[6]。我国帕金森患者数量超过300万,2017年《中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识》指出,VP占帕金森综合征2%～12%数量[7]。但因循证研究有限,VP的流行病学开展有一定困难。

1.2 临床表现

1.2.1 运动症状 VP是一种双侧更对称、主要累及下肢的以运动迟缓、强直及平衡障碍为主的帕金森综合征,冻结步态是其典型运动症状。在一项对17例VP患者的临床观察中,发现有14例患者出现冻结步态,占比82.3%[8]。有专门的步态研究显示VP患者步速较慢、步长较短、足部间隙自由角减小、跨间变异性较高[9],这些步态运动学特征使患者姿势稳定性差,绊倒和跌倒风险升高[10,11]。此外,若VP中的血管病变累及特定运动区域,从而影响其运动功能。

1.2.2 非运动症状 非运动特征在VP中十分常见,VP会出现与PD相似的疼痛及胃肠道症状,其中胃肠道症状包括便秘、厌食、反流等,但确切机制尚不明确[12]。此外,VP患者中发现的淡漠和抑郁等精神症状[13],可能与额叶、扣带、基底神经节和丘脑之间连接的破坏有关。这些症状和睡眠障碍相互影响,加剧了情感障碍,对疾病预后产生负面影响[14]。同时,VP患者常有认知障碍,尤其是隐匿发病的VP患者[15]。在意大利一项为期2年的观察性研究中,73.8%的VP患者出现了注意力和记忆障碍[13]。总之,相比PD,VP患者的认知障碍发生率更高、时期更早且更严重[16],涉及一系列区域,包括执行、记忆和语言功能,这可能是累及额叶纹状体和尾状扣带神经网络所致。

1.2.3 分型和诊断 Zijlmans等[17]认为VP有主要两种亚型:一种急性发作,与基底神经节梗死有关;另一种隐匿进展,可能与弥漫性皮质下白质缺血有关。随着临床上对VP认识越来越多,2018年有专家组还提出了第3种亚型[15],定义为“神经退行性帕金森综合征和脑血管疾病混合型”,用于诊断VP与其他神经退行性疾病叠加时的复杂情况。我国《2017年中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识》提出[7],VP诊断需具备下列3个核心要素:帕金森综合征表现、脑血管病损害的证据以及帕金森综合征与脑血管病损害有因果关系,该共识在一定程度上规范了我国VP的诊断和治疗。

2 神经影像学特征

诊断VP不仅需要相应的临床表现,还需要神经影像学的支持,特别在隐匿起病的情况下,影像学显得更为重要。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是VP患者常规影像学检查,有学者认为大脑微出血和皮质下萎缩是诊断VP的重要证据[18,19]。相关研究表明:伴有下肢帕金森症状的VP病例中,MRI显示脑室周围白质高信号、基底节区的腔隙性梗死以及侧脑室和第三脑室扩张[19,20]等改变;在急性或亚急性VP患者中,MRI显示大脑纹状体区域梗死。

近年来弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)对于神经精神性疾病诊断有特殊意义[21～23],尤其是DTI的一些衍生定量指标,例如各向异性分数和纤维束追踪,反映了组织神经胶质增生、脱髓鞘和轴突损失等病理学过程[24],阐明了大脑微结构完整性,有助于疾病早期诊断。有研究显示在DTI成像中白质微结构组织的破坏不仅与VP症状和病重程度有关[25,26],还能早期诊断VP。意大利学者Salsone[27]用DTI研究脑正常白质微观(Normal appearing white matter,NAWM)改变。结果表明 NAWM 损伤只发生在VP中,提示DTI检测NAWM损伤可以早期诊断VP。

分子成像是评估神经递质活动的神经影像技术,也可用于VP的鉴别诊断。有研究表明在疑似VP的情况下,建议使用多巴胺转运蛋白成像来排除PD[28]。Annemarie学者的一项Meta文献荟萃中,突触前放射性示踪剂单光子发射计算机断层扫描(SPECT)在区分PD与VP方面相对准确[29]。还有学者利用多巴胺转运蛋白SPECT探究VP病理机制以及预测其对左旋多巴的反应。但是由于VP临床亚型的异质性,该技术准确率只有32.5%[30]。

神经影像学检查尤其是脑血管病变影像证据,对VP诊断起到至关重要的作用,但美中不足的是,影像学难以确定病灶和临床症状的因果关系。

3 发病机制

迄今为止,发病机制尚不明确,在此,我们查询了相关文献,总结了VP发病假说,以期寻找新的治疗靶点。

3.1 脑小血管疾病假说 在VP尸检中观察到了神经胶质增生、血管周围苍白、透明小动脉硬化和血管周围间隙扩大等脑小血管病(cerebrovascular disease,CSVD)病变[31],有研究表明CSVD会使VP发生率增加[1,32],所以CSVD和VP之间存在着“千丝万缕”的联系。同时,有学者提出血管周围间隙与PD发病密切相关[33]。慢性高血压是VP中重要的血管危险因素,高血压导致动脉硬化,使脑血流量降低,从而导致大脑缺血缺氧。缺氧或缺血引发由低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)诱导的炎症级联反应,激发转录因子NF-κB、自由基的产生,造成血脑屏障破坏、髓鞘丢失和内皮功能障碍[34,35]。此外,缺血缺氧状况可能导致线粒体功能障碍,引起抗氧化剂和活性氧(ROS)比例失衡,导致血管内皮细胞、胶质细胞和神经元细胞的氧化损伤[36,37]。

3.2 脑白质病变假说 弥漫性皮质下白质病变是VP中观察到的主要病理变化,有学者认为VP发病与脑白质病变相关。目前脑白质变性的主要发病机制包括:(1)髓鞘相关蛋白改变,即髓鞘相关糖蛋白(MAG)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和蛋白脂质蛋白(PLP),其中MAG 对缺血高度敏感。大脑白质中的轴突大约一半有髓鞘,髓鞘丢失不仅会影响轴突的长期结构完整性和活力,还会影响营养支持,从而影响线粒体的糖酵解活动。(2)白质中的神经胶质细胞,特别是星形胶质细胞和少突胶质细胞的丢失可能会导致白质病变。星形胶质细胞通过协调控制离子水稳态和预防髓鞘内水肿来维持白质的完整性和功能。脑灌注压的反复变化或慢性改变可能会改变局部环境,导致星形胶质细胞棘突和胶质血管相互作用的破坏,导致白质损伤。

3.3 基底节神经传导通路损伤假说 2022年一项最新研究提示,基底神经节回路中损伤可能是VP认知障碍的病理机制[38]。该研究发现相比于PD患者,VP 患者的双侧纹状体和丘脑、岛叶、海马旁、海马和前扣带皮质之间的结构关联减少,提示我们基底节神经通路可能与VP发展有关。此外,病理结果显示,VP血管周围空间扩大更集中在基底节区域。有学者提出,皮质-基底神经节连接破坏,导致感觉运动功能受损[39]。基底神经节缺血性病变破坏基底神经节、丘脑和运动皮质之间的神经纤维束,影响基底神经节对运动的设计和程序的编制作用,具体到VP患者,表现为双下肢步态障碍。

4 治 疗

由于VP发病机制尚不明确,VP治疗尚无特效药,临床上主要是防治脑血管病和对症处理帕金森症状。

4.1 防治脑血管病 鉴于血管危险因素与VP存在密切关联,血管危险因素管理是需要考虑的治疗方法[40]。例如,高血压的治疗可减轻血管负担,是一个重要的、可控的危险因素。同时,一些治疗缺血性脑卒中的药物诸如丁苯酞[41]在治疗VP中有一定的效果,但缺乏特异性。但也有学者认为没有足够的证据证明严格管控血管危险因素可以治疗VP[42],因为无论抗血小板聚集药物、降胆固醇药物或抗高血压策略如何,大多数情况下也难以阻止疾病的继续进展[43]。我国使用中医药治疗卒中较为普遍,中西医结合治疗较常见。但是作为脑血管病的下游疾病,VP的中医药治疗缺乏高质量的研究报道和系统评价[44,45]。

4.2 帕金森症状对症处理 尽管有不少学者认为VP对于左旋多巴不敏感[8,46],甚至对左旋多巴产生不良反应[47,48],但在一些病例中,左旋多巴有效改善了VP患者运动症状[49],然而剂量和疗效往往因人而异。关于左旋多巴治疗VP,比较公认的观点是病灶涉及黑质纹状体的VP患者往往对即左旋多巴有反应[48,50],左旋多巴往往可以通过黑质纹状体通路起到神经保护作用。所以我们建议在VP早期,应该积极试用这种药物。除了传统的帕金森用药外,康复运动在一定程度上可以改善VP运动症状。在一项临床研究中,分体式跑步机训练[51]让患者克服跑步机上不对称步态干扰,以期望完成诸如转身等需要调整不对称步态的日常动作;有研究表明太极拳等可以改善轻中度患者的下肢运动症状,用于后续帕金森运动症状治疗[52]。除了康复运动,手术介入诸如重复经颅磁刺激[53]和脑内经导管低功率激光[54]也能有效改善VP冻结步态。对于VP认知功能障碍则一般采用血管性痴呆治疗方案,如乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂等。

5 展 望

由于临床上对于VP定义和诊断标准认识不清,易与帕金森病混淆,VP的诊断率一直偏低。VP诊断需要神经影像学检查支持脑血管疾病。虽然在影像学上约90%的VP患者存在改变,但缺乏特异性影像学标志,结构影像学上的异常改变并不能作为直接的诊断依据。尽管文本提及DTI检测脑正常白质微观改变可以早期诊断VP,但DTI在临床中也有很多限制,比如需要患者配合、常规扫描则时间长等问题。对VP发病机制的进一步探究以及新的治疗方法的发现仍然任重而道远。