β-胡萝卜素在帕金森病治疗的研究进展

文世行, 聂 琼综述, 张 璇审校

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种慢性中枢神经系统病变,影响世界约1‰的人口,被认为是世界上第二大最常见的神经退行性疾病[1],相关的研究表明帕金森疾病在60岁以上的人中更常见[2]。据统计,我国 65 岁以上老年人帕金森病患病率为 1.86%[3]。帕金森病会出现一些特征性的临床表现如静止性震颤、姿势不稳和步态缓慢,一些非运动的症状包括便秘、抑郁等。帕金森病的病理生理机制主要是与中脑黑质致密部区产生多巴胺的神经元变性有关。近些年有越来越多的研究表明帕金森的病变与人体的衰老、炎症反应和氧化应激反应等密切相关,因此一些体内外的抗氧化物质的调节和补充就为疾病的治疗提供了新的可能。

1 帕金森病的病理

1.1 神经元受损 帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病(neurodegenerative disease,NDD),其特征是大脑黑质致密部的多巴胺能神经元损失[4]。线粒体功能障碍或炎症引起的活性氧(reactive oxygen species,ROS)过度积累仍然是导致多巴胺能神经元退化的主要因素[5]。根据Dias等[6]的研究,神经胶质细胞和神经元线粒体是大脑中ROS生成的主要位点。Blesa等[7]的研究表明,ROS的过量产生刺激多巴胺的自氧化,继而导致多巴胺能神经元的丢失。ROS的积累还会进一步破坏了脂膜和蛋白质的一致性[6],从而导致神经细胞的损伤,加重帕金森疾病的病变,加快帕金森的病情进展。因此能够减少ROS产生的物质就成为帕金森疾病治疗的新的方向。

1.2 多巴胺受体减少 多巴胺与帕金森疾病有着密不可分关系,多巴胺的受体在疾病进展中也有着至关重要的作用。多巴胺作为人体的主要神经递质之一,在运动协调、记忆、情绪和神经内分泌调节中起着至关重要的作用。多巴胺受体有五种类型,分别是D1、D2、D3、D4和D5,每种受体都有独特的功能。多巴胺与D1受体结合有助于调节神经元的发育,D1和D5受体共同帮助调节记忆、学习和运动活动,而D2、D3和D4受体有助于人类多巴胺神经元存活和神经元发育的信号传导[8]。研究发现,海马和黑质多巴胺受体(D1、D2)和γ-氨基丁酸受体密度在帕金森病发病过程中呈下降趋势。神经炎症和氧化应激等因素都会导致多巴胺受体的损伤,继而导致多巴胺能神经元的退化[9]。

2 类胡萝卜素

关于类胡萝卜素在帕金森的治疗中的研究日益增多,某些类胡萝卜素可以通过抑制神经炎症、小胶质细胞活化和兴奋毒性途径,调节自噬能力,减弱氧化损伤和激活防御性抗氧化酶来提供神经保护[10]。此外,在人体进行的研究也表明,饮食中摄入类胡萝卜素可以降低神经退行性疾病的风险[10]。美国医学研究所膳食抗氧化剂和相关化合物小组在2000年就已经推荐类胡萝卜素的3种主要形式的每日推荐膳食摄入量(RDI)分别是:α-胡萝卜素超过0.6 mg/d,β-胡萝卜素超过4.0 mg/d,叶黄素超过3.3 mg/d。因此,我们应该对这一物质做更加详细的了解以便制定出适合我国居民的饮食指导,对于那些患有神经退行性疾病的患者需要一份更加健康全面详细的饮食指导,尤其是在某些与疾病相关的营养素上,从而达到更好的临床预后。

类胡萝卜素是一类普遍存在于植物和水果中的脂溶性色素,具有很强的穿越血脑屏障的能力,对自由基具有显著的神经保护作用。根据Lakey-Beitia等的研究,类胡萝卜素除了具有抗氧化和抗炎作用,还在降低神经退行性疾病风险方面具有很好的作用[11]。根据Park等[12]的研究,类胡萝卜素属于一类具有特征共轭多烯链的C40结构的四萜类化合物,以类异戊二烯为构建单位,由8个C5类异戊二烯单位组成。根据极性可分为两类,即叶黄素(极性)和胡萝卜素(非极性)。Augustynska[13],Widomska等[14]的研究发现叶黄素等极性类胡萝卜素通常分布在脂质双分子层膜上,而α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和番茄红素等非极性类胡萝卜素通常分布在细胞膜内部。有实验发现,在人类的大脑,尤其是在额叶皮质,富含16种类胡萝卜素,如无氢叶黄素、α-胡萝卜素、α-隐黄质、β-胡萝卜素、β-隐黄质、番茄红素、叶黄素和玉米黄质,并且观察到与年龄相关的类胡萝卜素总量的下降[15]。

类胡萝卜素的多样性及其在减弱或预防神经退行性变病理生理途径方面的治疗潜力。尽管类胡萝卜素在自然界中广泛分布,但迄今为止,只有少数类胡萝卜素被证明具有神经保护活性[10]。一项病例对照研究[16]表明膳食中摄入较高的β-胡萝卜素与较低的PD发病率显著相关。三项新的前瞻性队列研究[17～19]也表明β-胡萝卜素与降低帕金森病的风险有关。因此本文主要就β-胡萝卜素的机制方面做简单的叙述。

然而,另有研究[20,21]表明类胡萝卜素与帕金森疾病的进展关系不显著或者无关,但因其并没有进行具体某一种例如β-胡萝卜素与帕金森疾病的关系的研究,因此被排除在本综述考虑范围。

3 β-胡萝卜素

β-胡萝卜素是一种非极性的类胡萝卜素,在某些水果和蔬菜中表现为红色和橙色的色素,如胡萝卜、红薯和南瓜。它包含一个两端带有β环的不饱和碳氢链,β-胡萝卜素在体内被“β-胡萝卜素-15,15′-加氧酶”对称裂解,释放出两个分子的视黄醛,是维生素A的一种醛形式。视黄醛被进一步还原为维甲酸或视黄醇和视黄酯,分别是维生素A的酸、醇和酯形式[22]。因此,β-胡萝卜素是人体内一种非常重要的维生素A原。维生素A的核受体包括维甲酸受体(RAR)和维甲酸X受体(RXR)两种,可以调节含有维甲酸反应元件的基因。有研究表明,RAR和RXR可能在神经发育和抗细胞凋亡中发挥着重要的作用[23,24]。因此β-胡萝卜素在神经退行性疾病中应发挥着不可忽视的作用。

3.1 β-胡萝卜素的作用机制 β-胡萝卜素可以通过减少氧化应激反应、增加脑内神经营养因子、抗炎抗凋亡、抗衰老等方式发挥重要作用,可以用来治疗神经退行性疾病如帕金森和阿尔茨海默病。

3.1.1 β-胡萝卜素减少氧化应激反应 β-胡萝卜素能够减少过氧化氢和过氧化脂质自由基在人体内的积累[25]。β-胡萝卜素是一种可以直接作用的低分子抗氧化剂,它具有清除剂的性质。β-胡萝卜素的抗脂质过氧化和降低氧化应激的能力使其成为脑部相关疾病治疗的重要影响因素[26]。根据Chen等[27]的研究,大脑皮质中β-胡萝卜素水平较低与创伤性脑损伤有关。β-胡萝卜素与维生素A不同,维生素A在过度治疗时会产生氧化应激,β-胡萝卜素在大脑中不显示出促氧化活性,因此被认为是一种更安全的抗氧化剂。在神经毒性期间,使用β胡萝卜素可改善细胞内抗氧化剂的保留,如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶[26,27]。根据Chen等[27]的研究,β-胡萝卜素可以激活抗氧化反应元素和转录因子如核因子红系2相关因子(NRF2),并上调了含有抗氧化反应元件的下游靶标,减少了氧化应激反应。因氧化应激是神经毒性过程中神经细胞凋亡的主要因素,所以使用β-胡萝卜素治疗可以防止活性氧相关性脑病中的神经元丢失,干扰大脑中的细胞凋亡途径,发挥神经保护的重要作用,从而可以起到治疗神经退行性疾病的作用。

3.1.2 β-胡萝卜素增加神经营养因子 神经营养因子对于神经元的发育有着重要的作用,帕金森病变导致神经营养因子的减少与患者的认知障碍和PD痴呆有着密切的关系。最近的两项研究表明:口服补充β-胡萝卜素可增加小鼠体内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的水平[28,29]。根据Choi[30]和Licznerski等[31]的研究发现在N端切割的成熟脑源性神经营养因子BDNF(129-247个氨基酸残基)与原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)等受体相互作用,能够激活PI3K/Akt通路,继而激活cAMP反应元件结合蛋白(CREB),CREB是一种转录因子,能够调节控制神经元发育和可塑性的基因。Park等[12]的研究也提出含有脑源性神经营养因子的N末端(19～128个氨基酸)能与P75神经营养因子受体结合,从而提示β-胡萝卜素介导的神经元发育和存活的作用可能是通过调节脑内成熟的神经营养因子/神经营养因子来实现的。β-胡萝卜素增加神经营养因子的作用可以用来缓解帕金森患者的认知障碍,对PD痴呆发挥着重要的作用。

3.1.3 β-胡萝卜素抗衰老 Zheng等[32]的研究发现β-胡萝卜素似乎通过调节KAT7-P15信号轴来延缓骨髓间充质干细胞的衰老,干细胞的耗尽和衰老是人体衰老背后的根本驱动因素。在小鼠体内实验表明,β-胡萝卜素治疗显著下调了组织和器官的衰老水平。β-胡萝卜素可能是一种重要的潜在抗衰老分子,可作为药物或功能食品用于治疗衰老[32]。衰老是帕金森疾病的重要影响因素,随着年龄的增加、衰老的加重患帕金森疾病的风险增高,因此β-胡萝卜素可能通过此方式降低帕金森疾病的风险。

3.2 β-胡萝卜素的治疗效果 有多项研究表明β-胡萝卜素在治疗帕金森疾病方面发挥着重要作用。Wu等[33]进行的一项研究一共纳入了11项研究(4项队列研究,6项病例对照研究,1项横断面研究)。研究采用食物频率问卷(FFQ)等科学认可的方法测量β-胡萝卜素和维生素A的摄入量,利用比值比(OR)、相对危险度(RR)或风险比(HR)进行评估,最终发现高β-胡萝卜素摄入量与低β-胡萝卜素摄入量相比,发生PD的几率显著降低(合并OR= 0.83,95%CI0.74～0.94)。PD进展的风险与维生素A摄入量之间没有显著差异(合并OR=1.08,95%CI0.91～1.29)。Kim等[34]在研究中也发现帕金森患者血清中的β-胡萝卜素含量显著降低,且降低程度与疾病的严重程度具有负相关。Talebi等[35]进行的研究发现β-胡萝卜素增加增加2 mg/d(RR=0.94,95%CI0.89～0.99)降低了帕金森病的风险。一项基于瑞典人群的前瞻性研究[18]在对1329例PD患者进行的平均14.9年的随访中同样也发现了膳食中摄入β-胡萝卜素与PD风险较低相关,其中(女性HR=0.86;95%CI0.78～0.95;P<0.01,男性HR=0.91;95%CI0.84～0.99;P=0.05)。

4 总结与展望

虽然β-胡萝卜素在帕金森疾病的治疗上缺乏统一的认知,但最近的研究都偏向于具有降低帕金森病风险的作用。因此我们仍然需要更大的队列研究和更加详细的营养评估方法,以阐明人体组织特异性吸收β-胡萝卜素的确切机制及其生物学作用,以便进一步用其来指导帕金森疾病以及其他一些神经退行性疾病的治疗。