非传统血脂指标与卒中的研究现状

刘月婷, 付开磊, 王仲廷, 滕伟禹

脑卒中具有高发病率、高复发率、高病死率等特点,在2019年,全球共有12 200万卒中发生,655万因卒中而死亡,卒中仍然是世界第二大死亡原因[1]。血脂异常是卒中的重要危险因素之一,其中低密度脂蛋白胆固醇LDL-C已成为临床中主要的治疗靶点[2],但是许多人群在积极控制LDL-C后仍有很高的卒中发病和复发风险,这表明传统的单个血脂参数可能并不是卒中的最佳预测指标。近年来,越来越多研究显示非传统血脂指标可能比单项血脂指标更能预测卒中的风险。非传统血脂指标包括甘油三酯TG/高密度脂蛋白胆固醇HDL-C比值、总胆固醇TC/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值、非高密度脂蛋白胆固醇non-HDL-C[3],它们能够更好的反应脂质与脂蛋白组分之间的相互作用,并且在临床中这些指标容易获取,价格低廉,有望成为新的治疗目标。因此,我们决定对非传统血脂指标在卒中的研究进展进行综述。

1 TG/HDL-C

TG/HDL-C是血清甘油三酯TG与高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的比值,最近研究表明,TG/HDL比值与胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖和代谢综合征以及颅内动脉粥样硬化有关[4～6],比单一脂质指标更具有预测意义,它代表了脂蛋白代谢复杂的相互作用[7],而且TG/HDL-C进一步变换为Log(TG/HDL-C),又称为血浆致动脉粥样硬化指数AIP,其值被视为小低密度脂蛋白的替代标志物,近期研究还发现AIP与颈动脉血流速度,颈动脉狭窄程度显著相关[8～10]。

1.1 TG/HDL-C与卒中的发生风险 一项来自中国人群的前瞻性研究对唐山地区96 542例研究对象随访10年,Cox分析显示,高TG/HDL-C与卒中的发生风险相关,同时受试者工作特征ROC曲线分析显示TG/HDL-C是心血管风险的预测因素,其预测价值要优于单独的LDL-C值[11]。周等的研究纳入了9 368例研究对象,随访20年,结果提示TG/HDL-C最高三分位数组与缺血性卒中的风险呈正相关(HR1.47 95%CI=1.15～1.87)[12]。在Coban等回顾性研究中,纳入112例青年缺血性卒中,110例年龄>45岁缺血性卒中,113例健康成年人,结果显示年轻卒中患者所有脂质指标都明显高于健康成年人,并且年轻卒中患者TG水平和TG/HDL比值明显高于老年卒中患者,证明TG/HDL-C与缺血性卒中的发生有关,并有可能成为青年卒中的杀手[13]。

1.2 TG/HDL-C与卒中的预后 Deng等研究中,纳入1 459例个体随访3个月,结果显示TG/HDL-C与3个月死亡率降低独立相关[14]。Deng等另一项研究对1 423例急性缺血性卒中患者进行随访,其中155例患者出现颅内出血,结果证实,低TG/HDL-C水平还与缺血性卒中颅内出血风险相关,并且这种趋势在大动脉粥样硬化型中更明显[15]。Park等研究纳入3 680例非心源性卒中患者,随访2年,结果显示非传统脂质指标中只有高TG/HDL-C比值与卒中复发风险相关[16]。

2 TC/HDL-C

TC/HDL-C是血清总胆固醇TC与高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的比值,又称为Castelli Risk Index,CRI-I,最近研究表明低LDL-C或低non-HDL-C水平的人群,如果TC/HDL-C不一致地升高,则仍然是动脉粥样硬化疾病的高风险群体[17],TC/HDL-C比值提供了常规胆固醇测量的额外临床信息。

2.1 TC/HDL-C与卒中的发生风险 Zheng等研究纳入5 099例高血压患者,平均随访8.4年后发现TC/HDL-C与卒中风险增加相关,对于缺血性卒中其预测价值高于LDL-C[3]。在Liu等前瞻性队列研究中,42 005例无卒中的个体在随访3.6年后,781例参与者发生卒中(623例缺血性,158例出血性),COX分析显示在男性中TC/HDL-C与总卒中和缺血性卒中风险显著增加有关,对比其他血脂指标,TC/HDL-C的受试者工作曲线下面积最高,表明TC/HDL-C能更好的预测男性的卒中风险,而在女性中没有观察到这种关联,这种差异可能与雌激素影响脂质代谢有关[18]。而在芬兰的一项研究中,COX分析显示不管是在男性还是女性中,TC/HDL-C与总卒中和缺血性卒中风险相关,与出血性卒中无关,但在调整血压、血糖和体质指数后,这种相关性在男性中消失,在女性中减弱但仍然存在,在调整降脂药的使用或排除基线使用降脂药的人群后,这种相关性在两性中完全消失[19],这提示TC/HDL-C可能只是其他危险因素增加卒中风险机制的一部分,同时与性别的相关性还需进一步研究。

2.2 TC/HDL-C与卒中的预后 Chen等的研究表明TC/HDL-C与急性缺血卒中不良结局和死亡风险增加独立相关[20]。Luo等还对静脉溶栓的急性缺血性卒中患者进行了分析,研究发现TC/HDL-C与急性缺血性卒中溶栓后不良预后和出血性转化相关[21]。李等的研究纳入了549例急性缺血性卒中患者,随访1年后45例患者复发,在调整混杂因素后,发现TC/HDL-C是急性缺血性卒中复发的独立危险因素[22]。有趣的是,Park等研究对3 680例非心源性栓塞的卒中患者随访2年,发现TC/HDL-C最高五分位数组与缺血性卒中/冠心病/血管死亡的复合风险相关,提示TC/HDL-C可以预测卒中后的血管风险,但是无法预测缺血性卒中的复发风险[16],该研究纳入的是120 d内近期卒中患者,而非急性缺血性卒中患者,降脂药的使用和血脂的波动可能是产生相悖结果的原因。

3 LDL-C/HDL-C

LDL-C/HDL-C是血清低密度脂蛋白胆固醇LDL-C与高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的比值,又称为Castelli Risk Index,CRI-Ⅱ,包含致动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化作用,并有研究表明LDL-C/HDL-C与颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)增加相关[23],而CIMT已被证明是亚临床动脉粥样硬化的相关指标,可以预测卒中事件。

3.1 LDL-C/HDL-C与卒中的发生风险 Zheng等研究纳入了5 099例高血压患者,其中502例发生卒中(缺血性卒中310例,出血性卒中187例,未分类5例),研究表明非传统血脂指标LDL-C/HDL-C与缺血性卒中风险的相关性高于其他传统脂质指标,而与出血性卒中之间不相关[3]。在一项新疆地区研究中,纳入408例中国新疆地区55岁老年缺血性卒中患者,多因素Logistic回归分析表明LDL-C/HDL-C可能是缺血性卒中的风险因素,并且比值在大动脉粥样硬化亚型中更高[24],而Yokokawa等前瞻性研究中,对24 566例参与者随访2.7年,结果发现LDL-C/HDL-C与缺血性卒中的风险并无关联,这可能是因为此研究的随访时间较短,并且对血压水平的调整不足也可能掩盖了二者之间的相关性[25]。

3.2 LDL-C/HDL-C与卒中的预后 Liu等研究对3410例急性缺血性卒中患者进行12个月的随访,结果显示LDL-C/HDL-C与3个月后的死亡,复发和中度残疾相关,但与12个月的预后没有显著相关性[26],毕等研究也提示LDL-C/HDL-C比值对急性缺血性卒中3个月预后具有一定预测价值[27]。在Wang等前瞻性研究中,1 239例急性缺血性卒中患者入院后7 d内通过CT或磁共振发现129例颅内出血(HT),这些HT患者入院时LDL-C/HDL-C明显低于非HT患者,结果表明低LDL-C/HDL-C与急性缺血性卒中后颅内出血转化风险增加显著相关,并且这种相关性预测价值与LDL-C相同[28],Luo的研究提示这种相关性在静脉溶栓的患者中仍然存在,低LDL-C/HDL-C比值与急性缺血性卒中静脉溶栓后的不良预后以及颅内出血风险相关[21]。除此之外,脑出血与LDL-C/HDL-C也渐渐受到人们的重视。Cai等研究纳入了572例脑出血患者,Logistic回归分析发现在中国人群中LDL-C/HDL-C与自发性脑出血血肿扩张无相关性[29]。You等对356例急性脑出血患者进行前瞻性队列研究,平均随访时间是80.4 d,结果显示低LDL-C/HDL-C与全因死亡风险独立相关[HR3.55(1.04～12.14)],统计量显著大于其他传统脂质谱,表明LDL-C/HDL-C可能是脑出血后全因死亡率的最佳预测指标[30]。

4 Non-HDL-C

非高密度脂蛋白胆固醇non-HDL-C是血清总胆固醇TC与高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的差值,包括所有与致动脉粥样硬化颗粒关系更加密切的载脂蛋白B,因此non-HDL-C可能是多种载脂蛋白B和富甘油三酯蛋白致动脉粥样硬化的标志。国际研究发现,当甘油三酯水平高于200 mg/dl,non-HDL-C可能是比LDL-C更好的预测心血管疾病的指标[31]。

4.1 Non-HDL-C与卒中的发生风险 Gu等对中国心血管疾病多中心研究对象的临床资料进行分析发现,non-HDL-C与卒中的发生风险显著相关,血清non-HDL-C每增加30 mg/dl,卒中的风险就会增加12%,并且这种相关性在TG》200 mg/dl时更加显著[32]。Wu等研究对中国唐山地区95 916例无心血管疾病的研究对象随访了4年,调整混杂因素后,结果显示对于缺血性卒中non-HDL-C最高五分位数组的风险显著高于最低组,说明non-HDL-C与缺血性卒中显著相关,而其他卒中亚型并未发现此种关联[33]。Hu等研究纳入63 814例参与者,将中间组作为参照对象,结果显示高或低non-HDL-C均与卒中的风险增加相关,其中与出血性卒中关系更显著[34]。在Saito等前瞻性研究中,对30 554例40～69岁无心血管疾病的个体进行15年随访,结果显示non-HDL-C与总卒中无显著相关性,但在男性中non-HDL-C与大动脉粥样硬化性梗死呈正相关,和出血性卒中呈负相关,而在女性中并没有发现此关联[35]。目前研究中non-HDL-C与卒中的关系尚存在争议,差异可能是不同种群和性别中卒中亚型分布有所不同。这些研究提示,性别和卒中亚型的调整不足可能会掩盖non-HDL-C与卒中之间的关联,所以对于non-HDL-C与卒中的关系研究要注意对性别以及卒中亚型进行分层,从而能够得到更加准确的结论。

4.2 Non-HDL-C与卒中的预后 在中国国际卒中中心一项研究中,纳入16 113例急性缺血性卒中患者,随访1年,结果多因素COX回归分析显示non-HDL-C与急性缺血性卒中的复发和1年内全因死亡率有关,而对颅内出血没有显著的预测作用[36]。Luo等研究纳入了763例经静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,多因素Logistic回归分析显示,non-HDL-C<2.01与不良预后的风险增加显著相关,而与溶栓后颅内出血无相关[21],说明静脉溶栓并没影响血脂对于卒中预后的预测作用,而Wang等研究结果表明低non-HDL-C与急性缺血性卒中后颅内出血风险增加独立相关,并且这种预测价值与LDL-C无显著差别,此结果与上述的研究结果相悖,调整了混杂因素后发现年龄和颅内出血之间存在交互作用,此研究结果仅局限于年轻患者中(<60岁),在年老者中这种关系便不再显著[37],研究结果的差别可能与老年人营养不良有关(营养不良可能会降低血清胆固醇[38])。以上研究提示,non-HDL-C与缺血性卒中的不良预后结局密切相关,但对于颅内出血转化以及急性出血性卒中的预后还有待于研究。

5 总结与展望

目前,大量研究表明非传统血脂指标与卒中的发生和预后相关,这为临床工作提供了新的治疗目标,但是仍存在一些争议有待解决,首先目前研究提示非传统血脂指标与缺血性卒中相关性更加显著,但是在缺血性卒中亚型和性别亚组中的影响还需进一步探究。其次,目前研究中多数非传统血脂指标与出血性卒中的发生无关,但non-HDL-C与出血性卒中的关系尚存在争议。除此之外,非传统脂质指标对出血性卒中的预后研究甚少。因此在临床工作中,我们下一步对于卒中的研究需要细致区分亚型,不同亚型可能对应不同的治疗靶点,综合各项血脂指标可能成为今后治疗趋势,同时需要大量基础和临床数据对不同脂质目标截值以及对于卒中的作用机制做进一步研究,从而能够更好的指导卒中的治疗和预防。