钆对比剂全程化药学服务共识

中国医药教育协会临床合理用药专业委员会，广东省药学会用药评价与临床科研专家委员会

钆对比剂（gadolinium-based contrast agent，GBCA）是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对比剂中应用最广泛的类型。全球首个GBCA——钆喷酸葡胺注射液[Gadopentetate acid dimeglumine salt injection，简写为Gd（DTPA），商品名马根维显]于1988 年问世，此后又有多个钆螯合物对比剂被开发并应用于临床，涉及中枢神经系统、腹部、乳腺和心脏等身体各部位。伴随不同钆对比剂的开发应用及对比增强磁共振成像（contrast-enhanced MRI，CE-MRI）技术的持续进步，MRI 检查的敏感性、特异性和准确性均得到不断提高[1—2]。

GBCA 的不同理化性质决定了其在患者体内的动力学行为及安全性、有效性[3]。虽然目前学者普遍认为钆对比剂是安全的，但仍有极少数患者会出现严重的不良反应[如急性不良反应和肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）等][4—5]，除此之外还需考虑脑部钆沉积的风险[6]。与此同时，不同的GBCA 在特殊人群（如肾功能不全患者、妊娠期妇女、哺乳期妇女、儿童、老年人等）中的应用有不同要求，临床应尤为关注。

对于GBCA 的安全使用和用药监护目前尚缺乏较为系统、全面的药学共识，本文主要从常用GBCA 的临床合理使用与安全性管理两个方面进行阐述并撰写全程化的药学服务共识，以期为该类药物的合理使用提供依据，也为医师处方该类药物及药师审核处方提供参考。

1 编制背景及工作流程

为更好地制定GBCA的全程化药学服务共识，使医疗机构在GBCA临床合理使用方面更具可操作性，使该类药物的使用和管理进一步规范化、同质化，中国医药教育协会临床合理用药专业委员会联合广东省药学会用药评价与临床科研专家委员会于2022年发起了《钆对比剂全程化药学服务共识》编写项目。

本共识工作组由专家组、编写组构成。专家组由中国医药教育协会临床合理用药专业委员会、广东省药学会用药评价与临床科研专家委员会中具有副高级及以上职称专家组成，涵盖药学、医学专家，负责共识中临床问题的确定及推荐意见的审核。编写组设组长1名、副组长4名，主要协调共识编写的全过程并参与临床问题的确定和共识初稿的审核工作。具体执笔人由具有临床合理用药经验及熟悉循证药学相关工作的药学人员组成，主要负责系统检索已有的临床证据及资料并形成报告以提供给专家组参考，以及完成共识初稿的编写。

该共识的编写框架及具体临床问题是通过组织专家讨论确定的。执笔人根据拟定的编写框架及临床问题开展中英文文献检索并撰写共识初稿，中文数据库包括中华医学期刊数据库、中国知网、万方数据，英文数据库包括PubMed、Cochrane 图书馆。编写组对共识初稿开展了3轮会议讨论，并广泛收集临床、药学专家意见。编写组及执笔人根据专家意见完成共识的修改及定稿。

2 GBCA概述

2.1 基本药理作用

钆属于稀土金属，具有稳定的不成对电子，可形成强磁矩，通过缩短周围水质子的T1（纵向）和T2（横向）弛豫时间，间接产生信号增强作用，从而增强图像对比度，可有效增强病变组织（如肿瘤）和背景组织（正常组织）之间的信号强度差。GBCA以缩短T1弛豫时间为主，在T1加权像上的增强表现为高信号，其弛豫率受温度、磁场强度和组织环境（水、血浆或血液）的影响。经静脉注射后，GBCA 可快速经血液循环到达全身血管，然后快速从血管进入血管外间隙；大部分GBCA通过肾脏系统排泄，因此其在肾功能不全患者体内的半衰期较长；其中钆塞酸二钠、钆贝葡胺部分经肝胆系统排出体外[2，7]，因此具有肝脏特异性。

2.2 分类

理想的MRI 对比剂必须具有出色的成像效果和特异性，能在组织中保留一段时间并显示出良好的对比度。成像后，大部分对比剂应从靶组织排泄，具备半衰期短、化学稳定性好、清除率高、弛豫率高等特点[2]。可根据在溶液中的净电荷将GBCA 分为离子型和非离子型，根据其螯合配体的分子结构（可能是离子性或非离子性的）分为线性和大环状。临床常用GBCA基本特性的比较[8—9]见表1。

表1 临床常见GBCA基本特性的比较

2.2.1 线性常规弛豫率GBCA

线性常规弛豫率GBCA最早被开发并应用于临床，其主要的代表药物包括钆喷酸葡胺和钆双胺。钆喷酸葡胺是一种钆（Gd3+）螯合物，是广泛使用的MRI对比剂之一。1988 年，钆喷酸葡胺被最先应用于临床研究；随后，一系列钆螯合物也开始应用于临床；研究者对Gd（DTPA）进行修饰，合成了很多的Gd（DTPA）的衍生物[10]，其中就包括钆双胺。

线性常规弛豫率GBCA 与潜在的生物毒性问题有关[7]。欧洲泌尿生殖放射学会（European Society of Urogenital Radiology，ESUR）的对比剂指南将钆喷酸葡胺及钆双胺列为NSF 的高风险药物，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）已经暂停其在静脉内使用[11]。

2.2.2 大环状常规弛豫率GBCA

大环状常规弛豫率GBCA 以DOTA 或其衍生物作为配体，具有很高的稳定性，目前临床应用的主要代表药物包括钆特醇、钆布醇和钆特酸葡胺。与线性常规弛豫率GBCA相比，大环状常规弛豫率GBCA具有更高的动力学惰性，更有助于减少GBCA 在组织中的蓄积，提高其安全性[3]。

2.2.3 线性高弛豫率、肝特异性GBCA

在正常情况下，GBCA 仅分布于细胞外间隙，不会进入细胞内。在DTPA 骨架中引入疏水性含苯环基团，能增加分子的亲脂性，使其可被肝细胞选择摄取，形成线性高弛豫率、肝特异性GBCA。

目前，肝特异性GBCA主要包括钆贝葡胺和钆塞酸二钠，二者都能被肝细胞选择摄取，并经胆汁排泄，具有肝脏靶向性。肝特异性GBCA 可进行动态三期增强和肝胆期成像检查，可使肝癌及转移瘤的检出率显著提高[2]。此外，最新研究表明，钆贝葡胺对于肝细胞癌的诊断敏感性要显著高于钆塞酸二钠[12]。

由于肝特异性GBCA 的化学结构与线性常规弛豫率GBCA不同，使得该类GBCA稳定性有所提升。已有研究证实了钆贝葡胺和钆塞酸二钠的NSF 风险极低[13—17]，故欧美监管机构均未限制其在肝脏应用。

2.2.4 大环状高弛豫率GBCA

未来GBCA 的发展方向是追求更好的化学稳定性和更高的弛豫率。其中，钆哌啶醇（gadopiclenol）具有基于吡咯的大环状结构，在Gd解离方面具有高度稳定性，并且表现出更高的弛豫率（是传统钆剂的2 倍以上）[18—19]。2021年3月的一项Ⅲ期临床研究结果显示，与钆布醇相比，钆哌啶醇仅需一半剂量即可在多种适应证中展现更好的效果[20]。钆哌啶醇于2022 年9 月获美国FDA 批准适用于2 岁及以上的儿童和成人患者CEMRI，并预计于近期在欧洲上市。

2.3 药代动力学/药效动力学

所有临床批准的GBCA都是中性的或带负电荷的，具有几乎相同的生物分布特性。GBCA 通常是细胞外液对比剂，并在细胞外空间迅速平衡。反映药物分布和消除的药代动力学参数（清除率、分布/消除半衰期、稳态分布容积）可通过血浆浓度对时间数据拟合到标准二室开放模型来确定。

由于该类药物的高度亲水性，其在健康个体中可通过肾脏快速消除，半衰期约为90 min。此外，几乎所有（＞90%）静脉注射的GBCA均在24 h内通过肾脏排泄，肾功能不全的患者清除速度较慢。值得注意的是，配体结构上具有疏水性芳香族取代基的药物（包括钆贝葡胺和钆塞酸二钠）可部分通过肝胆排泄清除，其中钆塞酸二钠因有50%通过肝脏排泄而被广泛用作肝特异性GBCA[3，21]。

3 GBCA的临床合理使用

3.1 适应证和禁忌证

汇总不同GBCA 药品说明书中的适应证和禁忌证（表2）可以发现，除钆塞酸二钠作为肝特异性GBCA 仅用于检测肝脏局灶性病变外，其余6种均可用于中枢神经系统和全身MRI检查。其中，中枢神经系统包括脑及脊髓；全身检查包括面部颅骨、颈部、含心脏的胸腔和腹腔、女性乳腺、盆腔和四肢，以及全身血管成像。

表2 不同GBCA的适应证及禁忌证比较

禁忌证方面，7 种GBCA 的药品说明书均提示对药物组成成分过敏者禁用；此外，钆喷酸葡胺、钆双胺禁用于严重肾功能不全 [eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）]或急性肾损伤患者。

在适用年龄范围方面，《美国放射学会对比剂使用指南》[1]（以下简称《ACR指南》）提到，儿童使用GBCA常存在超说明书应用。钆喷酸葡胺和钆布醇的使用范围覆盖了全年龄段；钆特酸葡胺除规定18岁以下儿童禁用于血管造影外，其余使用范围覆盖了全年龄段；钆双胺的使用范围包括6个月以上儿童；钆贝葡胺的适应证包含2岁以上儿童；钆特醇的使用范围包括儿童中枢神经系统和周围组织病变，不包含18 岁以下儿童的全身适应证。

对于肾功能不全的患者，需要进行eGFR 及临床情况的评估，根据肾功能不全程度合理选择GBCA。具体使用推荐[4]见表3。

表3 不同肾功能成人患者的GBCA使用推荐

由于影像对比剂的检查人群和用途广泛，应根据患者情况及GBCA的应用特点合理选用，避免发生不良事件后因超适应证或违反禁忌证带来的风险。

3.2 注意事项

3.2.1 共同注意事项

使用GBCA 会增加药物清除功能受损患者发生NSF 的风险，对于慢性重度肾功能损伤[eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）]以及急性肾功能损伤患者应避免使用GBCA。钆双胺和钆喷酸葡胺属于NSF 高风险GBCA，EMA 禁止静脉内使用[11]。《ACR 指南》推荐在特殊人群中避免使用高风险GBCA[1]。

线性GBCA 和大环状GBCA 均会在大脑及其他组织中造成痕量钆沉积。

3.2.2 其他注意事项

特殊人群如孕妇、儿童、老年人应谨慎使用GBCA。因产品特性不同，哺乳期妇女在使用GBCA 后，建议舍去12 h 内或24 h 内的乳汁；心血管疾病患者、癫痫患者应谨慎使用钆贝葡胺、钆特醇；有对比剂过敏史的患者在使用钆特酸葡胺时，临床应采取密切监测等特别预防措施，必须事先准备所有必要的设备和药品以处理可能出现的抽搐。部分特殊人群在接受GBCA 后的注意事项见表4。

表4 特殊人群接受GBCA后的注意事项

3.3 用法用量

GBCA通常使用的单次标准剂量为0.1 mmol/kg，钆塞酸二钠为0.025 mmol/kg。对于新生儿（＜1 个月）和婴幼儿（1 个月～2 岁）而言，由于其肾功能尚未发育完全，故只有在进行仔细评估后才可使用，并建议尽可能使用最低批准剂量。钆喷酸葡胺药品说明书特别指出，新生儿和婴幼儿所需的剂量应当手推给予，不得使用自动注射器，以免造成伤害。

关于GBCA 的注射间隔时间，各国指南推荐不一。《欧洲泌尿生殖放射学会对比剂使用指南》（以下简称《ESUR 指南》）推荐：正常肾功能及中度肾功能损伤[eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）] 患者应间隔4 h；重度肾功能损伤[eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）]或透析患者应间隔7 d[11]。《ACR 指南》推荐：对于NSF 低风险患者来说，多次注射的间隔时间应根据实际临床需要，未特别推荐间隔时间；对于NSF高风险（中重度肾功能不全或透析）患者，建议使用低风险GBCA，未推荐间隔时间[1]。《肾病患者静脉注射钆对比剂应用中国专家共识》推荐：所有高危患者或使用高危GBCA 的患者如需重复检查，间隔时间应大于7 d[21]。综合以上意见，患者接受GBCA的间隔时间推荐见表5，GBCA 的临床合理使用推荐见表6。

表5 患者接受GBCA的间隔时间推荐意见表

表6 GBCA的临床合理使用推荐意见表

4 GBCA的安全性管理

4.1 过敏试验

原则上不推荐进行GBCA过敏试验，除非药品说明书注明特别要求。因为过敏试验结果呈阴性的患者也可能发生过敏样反应甚至严重过敏样反应；相反，结果呈阳性的患者也不一定会发生过敏样反应，且过敏试验本身也可能发生严重的不良反应[1]。

4.2 外渗

GBCA的外渗罕见，其发生率为0.05%（纳入研究数量共28 000剂）。MRI研究中，对比剂的用量通常较小，这样可降低筋膜室综合征的发生概率。由于这些原因，由MRI对比剂外渗造成严重损伤的可能性极低[1]。

4.3 预防用药

预防用药只能预防急性过敏样反应，对轻度过敏样反应有一些预防效果[11]，对血管迷走神经等生理性反应无效。

4.4 急性不良事件的鉴别、诊断与处理

对比剂急性不良反应多见于注射1 h内，无论碘剂、GBCA 还是超声对比剂，其分类和处理原则均相同[11]。GBCA 的急性不良反应主要分为过敏样反应和生理性反应，根据严重程度又分为轻度、中度和重度3 类。GBCA总体不良反应发生率较低[22]。

根据《ACR指南》，对GBCA急性不良反应的处理与碘对比剂相似。GBCA 不同类型急性不良反应的处理措施[1，11]可参考表7。

表7 GBCA常见急性不良反应及处理措施

4.5 迟发性不良反应NSF的关键问题

4.5.1 NSF的历史概述

NSF 是一种以广泛的皮肤和结缔组织纤维化为特征的严重全身性疾病，可导致四肢皮肤增厚和硬化，造成关节固定和挛缩，严重者可导致死亡。我国也有NSF病例的报道，但总体数量稀少，可能与临床对该病认识不足，且确诊困难有关[11，23]。

4.5.2 欧美GBCA相关指南意见及主要风险因素

NSF 的确切致病机制尚不清楚。广为接受的假说是由于GBCA 清除时间长及其他与肾脏疾病相关的代谢因素；在肾功能显著退化的患者中，钆离子与GBCA中的螯合物分离，游离钆与阴离子（如磷酸盐）结合，产生的不溶性沉淀物沉积在各种组织中，随后出现纤维化反应。

目前至少有8 种GBCA 在全球广泛应用，可通过其螯合剂的不同进行区分。《ACR指南》按照临床实际NSF病例发生情况对使用GBCA 后发生NSF 风险的大小进行了相应分类[1]——（1）高风险的GBCA：钆双胺、钆喷酸葡胺、钆弗塞胺；（2）低风险的GBCA：钆贝葡胺、钆特醇、钆布醇、钆特酸葡胺；（3）风险不明确的GBCA：钆塞酸二钠。

GBCA 导致NSF 的风险因素包括患者和对比剂两方面。肾功能降低，尤其是eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）的透析患者易发生NSF。严重肾功能不全患者注射钆双胺后的NSF 发生率为3%～18%；钆弗塞胺和钆喷酸葡胺也有致NSF的报道，严重肾功能不全患者使用钆喷酸葡胺后NSF 的发生率为0.1%～1.0%；注射剂量越大，风险越高，但也有单次剂量注射发生NSF的报道[4]。

4.6 脑沉积

研究表明，所有的GBCA即使单次暴露都可能导致患者脑深部区域的钆沉积[23—25]，肾功能正常的受试者也如此[24—26]。大环状GBCA 的沉积率比线性GBCA 低[11]。此外，一项钆双胺的研究表明，钆沉积与使用剂量具有相关性[24]。研究证实，早期钆沉积量从小到大依次为：钆特醇＜钆特酸葡胺＜钆布醇＜线性高弛豫率GBCA＜线性常规弛豫率GBCA[25，27—28]。目前，脑内钆沉积的临床和生物学意义仍然未知，尚未发现脑内钆沉积与任何实际临床症状或疾病有关。即便如此，考虑到单剂量GBCA 可能造成钆沉积，建议只有在非CE-MRI 无法提供充分诊断信息的情况下才使用GBCA。

4.7 药物相互作用

GBCA与其他药物之间无已知的相互作用。GBCA的安全用药推荐意见详见表8。

表8 GBCA的安全用药推荐意见表

5 GBCA的全程化药学服务

GBCA 全程化药学服务流程可参见图1，其用药监护及教育记录可参见图2。

图1 GBCA全程化药学服务流程图

图2 GBCA用药监护/教育记录

5.1 检查前

（1）了解患者的过敏史、病史、用药史，如患者曾有使用同类GBCA过敏史，可考虑预防用药。

（2）对患者进行肾功能评估，如患者存在肾功能受损情况，根据表3来进行GBCA的品种选择。

（3）核对患者所需使用的GBCA品种、剂量等。

（4）对患者进行口头宣教，告知患者所使用的GBCA的使用目的、用法及可能出现的不良反应。

5.2 检查中

注射GBCA过程中及注射后，密切观察患者有无急性不良事件的发生，如有发生，根据所发生事件为过敏样反应/生理性反应分为轻度、中度或重度，并采取相应的应急措施。

5.3 检查后

为及时识别并处理GBCA的急性不良反应，建议患者注射后在医疗机构内留观30 min[11]。患者出现急性不良反应时的应对措施可参见表7[11]。此外，特殊检查人群检查后的注意事项参见表4，GBCA 与碘对比剂或两次GBCA之间的使用间隔时间可参照表5。

6 结语

GBCA在各医疗机构中应用广泛，其不合理使用将导致药物不良事件及医疗成本增加。本共识工作组通过多轮专家研讨及文献检索形成关于GBCA 临床合理使用的推荐意见，并基于临床实际制定了操作性强的GBCA 全程化药学服务流程。本共识的发布将为临床医生、护士合理使用该类特殊药品提供依据，也为药师针对该类药物进行处方审核、用药监护及用药教育等药学服务提供重要参考。

参考药品说明书版本

钆双胺注射液（商品名欧乃影），修改日期为2016年4月

钆喷酸葡胺注射液（商品名马根维显），修改日期为2019年4月11日

钆贝葡胺注射液（商品名莫迪司），修改日期为2022年1月29日

钆塞酸二钠注射液（商品名普美显），修改日期为2019年7月15日

钆特醇注射液（商品名普海司），修改日期为2020年12月8日

钆布醇注射液（商品名加乐显），修改日期为2019年1月17日

钆特酸葡胺注射液（商品名多它灵），修改日期为2011年3月23日

Gadopiclenol injection（钆哌啶醇注射液，商品名Vueway），修改日期为2022年9月

编写组成员

组 长：

王 勇（南方医科大学珠江医院）

副组长：

喻珊珊（南方医科大学珠江医院）

谢守霞（深圳市人民医院）

黎小妍（中山大学附属第六医院）

刘 韬（中山大学肿瘤防治中心）

执笔人：

肖 琰（深圳市人民医院）

覃 利（中山大学附属第六医院）

刘 晶（南方医科大学珠江医院）

邓俊丽（南方医科大学珠江医院）

余柱立（中山大学肿瘤防治中心）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）

蔡本志（哈尔滨医科大学附属第二医院）

陈灵俊（海口市人民医院）

戴海斌（浙江大学医学院附属第二医院）

何瑞荣（东莞市人民医院）

黄际薇（中山大学附属第三医院）

黄学全（中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院）

季 波（中国人民解放军南部战区总医院）

江东波（广东医科大学附属医院）

赖伟华（广东省人民医院）

李雪芹（中山市人民医院）

李亦蕾（南方医科大学南方医院）

林 华（广东省中医院）

麦海燕（中山大学附属第三医院）

孟小斌（梅州市人民医院）

潘 杰（苏州大学附属第二医院）

彭晓青（广州市第一人民医院）

王景浩（暨南大学附属第一医院）

魏 理（广州医科大学附属第一医院）

温志波（南方医科大学珠江医院）

吴 晖（昆明医科大学附属第一医院）

吴琼诗（海南省人民医院）

伍俊妍（中山大学孙逸仙纪念医院）

肖泽宇（暨南大学附属第一医院）

杨西晓（南方医科大学深圳医院）

张述耀（暨南大学附属广州红十字会医院）

张 肖（中国人民解放军总医院第一医学中心）

郑志昌（贵州医科大学附属医院）