1 例儿童输注万古霉素致全血细胞减少症合并迟发型药物热的病例分析Δ

陈晓旭 ，吴非燃 ，李洪盟 ，荆自伟 ，张 辉 （.郑州大学第一附属医院药学部，郑州 45005；.河南省洛阳正骨医院脊柱微创外科，郑州 45006；3.郑州大学第一附属医院小儿外科，郑州 45005）

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，临床主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的严重感染，尤其是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）引起的感染。其常见药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）为过敏反应、红人综合征、肾毒性、耳毒性等[1]。随着万古霉素在临床的广泛应用，关于药物热[2]和一些罕见且严重的ADR 如中性粒细胞减少[1]、血小板减少[3]、Stevens-Johnson综合征[4]等陆续被报道。迄今为止，国内外关于万古霉素导致全血细胞减少症的报道仅有5 例[4—8]，其中1 例为16 个月大的幼儿，其余均为成年人。

本文针对1 例10 岁化脓性髋关节炎患儿输注万古霉素导致全血细胞减少症合并迟发型药物热的发生及治疗过程进行介绍，并结合相关指南及文献资料进行分析，旨在提高临床医务人员对全血细胞减少症等万古霉素罕见ADR的敏感性，为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

男性患儿，10岁，体重35 kg。2022年2月患儿无诱因出现左髋关节疼痛，无发热，于当地县医院门诊就医，行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：左侧髋关节积液，滑膜炎（？）；经口服药物治疗（具体不详）后，疼痛进行性加重，后入院治疗（具体药物不详）。住院期间患儿持续发热，峰值39.8 ℃，发热时伴左髋关节胀痛，考虑左髋关节化脓性感染。后患儿转至市级医院，给予抗感染、营养、退热等对症治疗，于3月1日行左髋关节超声引导下穿刺术，穿刺液培养出金黄色葡萄球菌，建议手术治疗。患儿于3 月5 日转入河南省洛阳正骨医院，于3月6日开始经验性使用阿米卡星、头孢西丁联合抗感染治疗，于3月8日行“左髋关节化脓性感染切开清理术+左髋关节感染引流术”，术后脓液送检，培养出甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（methicillin-sensitiveS.aureus，MSSA）（对青霉素、氨苄西林、红霉素耐药），继续上述抗感染治疗。患儿症状减轻、病情稳定后，于4月1日出院，出院后口服头孢地尼2周。

患儿于2022年4月20日出现左髋关节胀痛，活动受限，进行性加重，于4 月29 日到郑州大学第一附属医院（以下简称“我院”）就诊，以“左髋部疼痛2月余”为代主诉入院。入院查体：急性面容，神志清，精神可，双下肢血运良好，肌力及肌张力正常，左腹股沟区可见一长约6 cm 手术瘢痕，愈合良好，左髋关节及周围压痛明显，4字试验阳性，体温36.5 ℃；实验室检查示：白细胞计数（white blood cell count，WBC）6.15×109个/L，中性粒细胞计数（neutrophil count，NEUT） 3.51×109个/L，血小板计数（platelet count，PLT） 367×109个/L，血红蛋白（hemoglobin，HGB）含量134.5 g/L，红细胞计数（red blood cell count，RBC） 4.81×1012个/L，C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）含量11.07 mg/L，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR） 33 mm/h，降钙素原（procalcitonin，PCT）含量0.036 ng/mL；双髋CT示：左侧股骨头及髋臼骨质破坏，髋关节周围组织肿胀。初步诊断：左侧髋关节化脓性感染；左侧股骨头坏死。主要给予患儿抗感染及营养骨质治疗，于4月30日下午开始输注万古霉素0.35 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，q6 h（0：00、6：00、12：00、18：00），ivgtt，鹿瓜多肽 8 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，qd，ivgtt。用药1 周后，患儿症状明显减轻，左髋活动度基本正常，无疼痛、压痛等不适，5月9日髋关节MRI示：左侧股骨头骨质破坏，左侧髋臼、左侧股骨颈、左侧大小股骨转子间骨髓水肿；左侧髋关节腔积液。5 月10 日实验室复查示：WBC 4.57×109个/L，NEUT 2.76×109个/L，PLT 235×109个/L，HGB 含量126.0 g/L，RBC 4.59×1012个/L，ESR 16 mm/h，CRP 含量2.15 mg/L，PCT含量0.059 ng/mL。5月12日骨盆正位数字X线摄影示：左侧股骨头及髋臼骨质破坏并关节囊肿胀。5 月14 日清晨患儿突发高热，热峰39.8 ℃，口服布洛芬混悬液配合物理降温后，体温降至38 ℃。5月15日患儿持续发热，热峰40 ℃，行物理降温、口服布洛芬混悬液对症处理，效果不佳。5 月16 日清晨患儿仍发热，于6：00 左右急查血常规示：WBC 1.23×109个/L，NEUT 0.40×109个/L，PLT 100×109个/L，HGB 含量112.0 g/L，RBC 4.14×1012个/L。遂请儿童血液内科医师及临床药师会诊，考虑不排除再生障碍性贫血、急性白血病等血液系统疾病，不排除ADR，建议检测万古霉素血药浓度并停用万古霉素。临床医师采纳会诊意见，立即停用万古霉素，并于当日12：00 送检血样，复查血常规、CRP、PCT及肝肾功能，行骨髓穿刺活检术并行骨髓培养。血常规等检查示：WBC 1.34×109个/L，NEUT 0.49×109个/L，PLT 115×109个/L，HGB含量115.0 g/L，RBC 4.39×1012个/L；CRP 含量18.55 mg/L，PCT 含量0.200 ng/mL；电解质、肝肾功能正常；万古霉素血药谷浓度9.13 mg/L。骨髓涂片结果示：活跃骨髓象，粒系比、红系比、淋巴细胞比值均正常。肌骨超声示：左侧髋关节积液（中等量）；左侧髋关节髂腰肌深方混杂回声伴局部骨皮质破坏（考虑感染所致）。骨髓及血液细菌培养结果为阴性。5 月17 日，患儿体温36.4 ℃，精神可。5 月18 日行超声引导下左髋关节腔穿刺术，液体送检，细菌培养结果为阴性。5月19日，复查血常规示：WBC 3.46×109个/L，NEUT 1.50×109个/L，PLT 162×109个/L，HGB 含量122.0 g/L，RBC 4.50×1012个/L。患儿病情好转，于5月22日出院，出院后口服头孢地尼胶囊（0.1 g，tid）2周。6月8日患儿于我院门诊复查，髋关节平扫MRI 示：左侧股骨头骨质破坏，左侧髋臼、左侧股骨颈、左侧大小股骨转子间骨髓水肿，与5 月9 日MRI 结果相比水肿范围减小。7 月12日电话随访，患儿体温正常，无不适，于当地医院复查血常规示血细胞计数正常。患儿主要血细胞检查结果见表1。

表1 患儿主要血细胞检查结果

2 分析与讨论

2.1 万古霉素与全血细胞减少伴发热的关联性评价

全血细胞减少一般指外周血中白细胞、血小板及血红蛋白（红细胞）水平均低于正常值[9]。儿童全血细胞减少症在临床较常见，常见诱因为再生障碍性贫血、急性白血病等疾病以及病毒或细菌严重感染等[10]。在儿童感染性疾病的治疗过程中，万古霉素引起的迟发型药物热合并全血细胞减少症与感染加重导致的发热、血细胞减少较难区分。本例患儿在输注万古霉素第11天时，与用药前相比，WBC、NEUT、PLT 及HGB 均有所下降；用药第17天时，与用药前相比，WBC、NEUT、PLT、HGB分别下降约80%、89%、73%、17%，其中NEUT 下降最严重。停药后骨髓、血液及关节穿刺液的细菌培养结果为阴性，排除了感染加重的可能。骨髓涂片结果排除了再生障碍性贫血、急性白血病等血液系统疾病。之前使用的头孢西丁、阿米卡星等抗生素间隔时间较长，基本可以排除这些药物引起的ADR。查阅鹿瓜多肽说明书及文献均未显示其可致血细胞减少[11—12]。本例患儿发热时身体及精神状态良好，且停用万古霉素后，在未给予其他抗感染治疗的情况下，体温在24 h 内恢复正常，排除了感染加重导致的发热。另外，鹿瓜多肽说明书及文献报道显示其可致药物热[11]，但患儿出现发热至体温恢复正常的过程中并未停用该药，可排除鹿瓜多肽引起药物热的可能。

万古霉素说明书显示其ADR 可能有发热（发生率0.1%～2%）、多种血细胞减少（发生率＜0.1%）；且万古霉素所致药物热[2，13]和全血细胞减少症[5—8]均有文献报道。文献指出，万古霉素引起的药物热多发生在用药第7～15 天，停药后1～3 d 内可自行消退[14—15]。本例患儿在使用万古霉素第15 天时出现发热，停用万古霉素后24 h内体温恢复正常，与文献报道一致。患儿停用万古霉素后24 h 内复查血常规，血细胞计数即有回升趋势，停药第4 天血常规基本恢复正常，说明万古霉素与该ADR的出现和消失符合时间相关性。根据我国ADR因果关系判定标准[16]，将万古霉素与该ADR的关联性判定为“很可能”。根据Naranjo评分法[17]判定该ADR与药物有关的因果关系，得分为7分（表2），提示为“很可能”有关。

表2 万古霉素引起患儿全血细胞减少症合并迟发型药物热的Naranjo评估结果

2.2 万古霉素致全血细胞减少症合并迟发型药物热的可能机制

万古霉素引起的迟发型药物热合并白细胞及中性粒细胞减少近年来逐渐有报道[18—20]，较多学者认为万古霉素导致的药物热是免疫介导的超敏反应[19]，即万古霉素与抗体结合形成免疫复合物，刺激粒细胞释放内源性致热因子，从而导致机体发热[2]。较多证据支持万古霉素引起的血小板减少是由于免疫介导的半抗原抗体形成[3]，即万古霉素在体内作为半抗原与血小板膜上的膜糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb或GP Ⅲa结合形成免疫复合物，刺激机体生成万古霉素依赖性血小板抗体，该抗体与抗原结合发生免疫反应，进而导致血小板结构破坏与功能丧失，最终引起血小板数量骤减[21—23]。全血细胞减少症是万古霉素较罕见的ADR，近年来国内外仅有5例报道[4—8]，多为成年人，机制尚不明确，主流假说主要有直接的骨髓抑制和免疫介导机制[6—7]。一些患者在骨髓活检时发现了粒细胞增生及发育不良，提示万古霉素可能有直接的骨髓抑制作用[4—5]。2020 年文献报道1 例16 个月大的骨髓炎患儿在输注万古霉素2 周时出现全血细胞减少，停药后其血细胞计数迅速恢复，较符合免疫介导机制[7]。该患儿出现全血细胞减少后进行了骨髓活检，骨髓涂片结果正常，且在未给予其他药物干预的情况下，停药24 h内全血细胞水平即有所回升，停药第4天基本恢复正常，此现象也更倾向于免疫介导机制。综上，万古霉素导致的迟发型药物热与全血细胞减少症可能是单一机制也可能是复杂的多机制并存，具体尚待进一步研究。

2.3 用药方案评价

本例患儿在2022年3月8日的药敏试验结果提示致病菌为MSSA，在手术及应用阿米卡星、头孢西丁、头孢地尼等抗感染治疗后病情复发；临床医师考虑为耐药菌的产生，于是在4 月29 日患儿收入我院后，直接经验性选用万古霉素进行治疗。由于MRSA 感染的化脓性关节炎预后差，较多学者认为经验性使用抗生素应覆盖MRSA，待细菌培养及药敏结果回示后应立即切换敏感抗生素[24—25]。输注万古霉素1 周后患儿症状缓解，用药第11 天复查CRP、ESR 等指标下降至正常，但患儿后续未及时进行细菌培养及药敏试验，直到用药第17天发生全血细胞减少症而停药。停药后患儿的关节穿刺液及骨髓、血液细菌培养结果均为阴性，肌骨超声提示左侧髋关节有中等量积液。临床上治疗骨关节感染一般需用抗生素4～6周[26—27]，近年来较多研究支持早期抗感染治疗由静脉用药转为口服抗生素[24]，其中第二、三代头孢菌素类药物推荐用于怀疑MRSA 感染的化脓性髋关节炎患儿，这是由于儿童骨组织中的血供丰富，口服抗生素也可达到较好的抗炎效果[25]。因此本例患儿在停用万古霉素后继续服用头孢地尼2周。结合其病史资料及治疗效果，说明药品遴选基本合理。

本例患儿万古霉素用量为10 mg/kg，q6 h，符合药品说明书推荐剂量。发生ADR 后，测量其万古霉素血药浓度为9.13 mg/L，符合《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》（以下简称《指南》）推荐范围[28]。近年来国内外指南、共识推荐儿童按照15 mg/（kg·d），q6 h的初始剂量给药[28—32]。《指南》建议：1 个月～18 岁儿童，于首次用药48 h后进行血药浓度监测，推荐万古霉素谷浓度维持在5～15 mg/L[28]。有文献指出，儿童使用40 mg/（kg·d）的保守剂量可能难以达到预期效果，使其错过最佳治疗时机[31]。本例患儿采用40 mg/（kg·d）的保守剂量持续用药16 d，直到发生ADR 停药，由于用药期间未监测血药浓度，对于万古霉素何时达到推荐血药浓度、是否延缓治疗效果，均无法评判。

2.4 万古霉素导致ADR的临床管理

在明确为万古霉素导致的ADR 后，应综合评估患者的病情及致病菌等，考虑停药或抗生素降级治疗，如本例患儿停药后口服头孢地尼继续治疗。若感染严重且未被控制时，则考虑选用替代药物，如对于MRSA 所致的感染，除万古霉素外，相关指南常推荐其他药物如利奈唑胺、达托霉素、替考拉宁、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶等[28，32—33]。选用替代药物时，首要注意替代药物与万古霉素的交叉过敏性，如替考拉宁与万古霉素的结构相似、存在交叉过敏反应，万古霉素不耐受的患者用替考拉宁时发生ADR 的风险较高，尤其容易发生WBC、NEUT 减少[2—3]。但有文献报道1 例成人患者使用万古霉素引起NEUT减少后换用替考拉宁，NEUT逐渐回升，未再复发[34]；1 例16 个月大幼儿在使用万古霉素引起全血细胞减少症后换用替考拉宁，同时给予皮下注射粒细胞集落刺激因子、输注红细胞等，未再出现ADR[7]。若万古霉素因病情需要不可替代时，需注意监测血常规并给予对症治疗。

3 总结

本例患儿应用万古霉素40 mg/（kg·d）治疗，用药11 d 时复查血常规发现WBC、NEUT、PLT 及HGB 与用药前相比均有所下降，除HGB 126.0 g/L稍低于正常值外，其余血细胞计数基本在正常范围内，并未引起临床医师警觉；用药15 d 时患儿出现高热，临床医师怀疑感染加重并于用药第17天复查患儿血常规，发现其全血细胞明显减少，临床药师参与会诊，结合患儿病历和查阅资料，指出发热及全血细胞减少症可能为万古霉素ADR，建议停用万古霉素并检测血药浓度，临床医师采纳建议。后续临床药师持续跟踪患儿诊疗过程，结合资料判断全血细胞减少症及药物热与万古霉素的相关性为“很可能”。关于万古霉素引起的迟发型药物热[2]及单一血细胞减少的病例近年来逐渐被报道，且既往资料显示，该药导致的白细胞减少、中性粒细胞减少以及血小板减少等多发生在用药7 d 后，停药以及对症治疗可及时缓解[3，18—19]。万古霉素引起的全血细胞减少症较罕见，尤其是儿童患者。本例患儿在用药第11天时，全血细胞计数已经出现下降趋势，提示临床医护人员在患者长期应用万古霉素时，应注意监测其血常规。

结合本病例及相关资料，建议临床药师应加强儿童合理使用万古霉素的宣教。一方面让医务人员熟悉全血细胞减少症等万古霉素罕见ADR，提高医务人员对万古霉素罕见ADR 的敏感性；特别是对于病程中患者感染得到缓解后再次出现的发热、血细胞减少，不要盲目认为是新发感染或感染加重，从而造成误诊[35]。另一方面，建议儿童使用万古霉素的初始剂量从60 mg/（kg·d）开始，且应在首次用药后48 h进行血药浓度监测并及时调整剂量，使万古霉素谷浓度维持在5～15 mg/L，以防止因血药浓度过高导致ADR 的发生；对于万古霉素使用超过1周或有万古霉素用药史的患儿，还应定期复查血常规，一旦发生全血细胞减少应立即停药，并根据情况给予对症治疗。