Salen 金属配合物水解动力学拆分环氧氯丙烷研究进展

刘 娜，梁光敏，季久玉，周 坤，罗根祥，李 微

（1.辽宁石油化工大学 石油化工学院，辽宁 抚顺 113001；2.辽宁石油化工大学 人工智能与软件学院，辽宁 抚顺 113001；3.黔南民族师范学院 化学化工学院，贵州 都匀 558001）

1959 年，为了降低环境污染，王蔭培等[1]利用生产过程中产生的多余的氯化氢气体和甘油制备二氯丙醇，再进行环化反应制得了环氧氯丙烷（Epichlorohydrin，ECH）。环氧氯丙烷别名表氯醇，分子式为C3H5ClO，化学名称为3-氯-1,2-环氧丙烷，是无色油状液体，有氯仿刺激气味[2]。环氧氯丙烷价格低廉，具有很好的反应活性，可应用于医药、材料等领域[3]。手性环氧氯丙烷一般通过水解动力学拆分（HKR）外消旋的环氧氯丙烷得到，具有很好的合成潜力，在立体控制合成有机化合物方面具有很高的价值[2-4]。

此外，动力学拆分是指利用两个对映异构体对某一反应的动力学差异，借助手性助剂或催化剂对底物进行选择性拆分[5]。手性催化剂[5]和酶[6]是常见的手性助剂。环氧氯丙烷的水解动力学拆分就是借助手性Salen 金属配合物催化剂，将外消旋混合物拆分获得纯S-环氧氯丙烷或纯R-环氧氯丙烷[7]。

两个相同的醛分子和一个二胺分子缩合生成的双亚胺席夫碱一般简称为Salen。因此，Salen 又是二亚胺类化合物的总称，用于表示由N,N'-双（水杨酸）乙二胺（N,N'-bis(salicylidine)ethylenediamine）衍生的双亚胺化合物家族[5,8-11]。Salen 中心上的O、N、N、O 原子可以与金属发生配位，形成M-Salen（M=Ti，Zr，Fe，Mn，Ni，V，Cu，Co，Zn，Al，Sm等）[5,12]，根据金属的不同，分别称为某金属-Salen 配合物。Salen 与金属配位时一般只占据金属平面内的四个配位，而把轴向配位空出[13-14]，可以通过修饰Salen 金属配合物的结构改变其催化活性。

基于Salen 金属配合物的结构特点和多样性，它可广泛应用于不同领域，包括水解动力学拆分[5,7]、CO2与环氧化物的偶联[15]、氨甲基化反应[16]、不对称烯烃加成[17]等。其中，末端环氧化合物的水解动力学拆分是其重要的应用之一。

1 Salen 金属配合物催化环氧氯丙烷水解动力学拆分

自P.Pfeiffer 等[18]于1933 年首次报道Salen 金属配合物，不断有Salen 金属配合物的衍生物被合成出来。随着研究的深入，这些配合物作为催化剂的价值逐渐被揭开。

1991 年，T.Katsuki 课 题 组 和E.N.Jacobsen 课题组在同一时段报道了手性Salen 配体的Mn(Ⅲ)络合物[19-20]。E.N.Jacobsen 课题组制备的催化剂引入了叔丁基，因此具有较高的对映选择性，且其制备方法简单，故得到了应用广泛[21-22]。E.N.Jacobsen课题组和T.Katsuki 课题组制备的手性Salen 配体的Mn(Ⅲ)络合物即催化剂1 和催化剂2 的结构见图1[20]和图2[19]。

图1 催化剂1 的结构Fig.1 Structure of catalyst 1

图2 催化剂2 的结构Fig.2 Structure of catalyst 2

1.1 单核Salen 金属配合物催化环氧氯丙烷水解动力学拆分

单核Salen 金属配合物催化剂具有活性中心均一、选择性高、副反应少等优点，因此最早成为人们关注的焦点。1997 年，E.N.Jacobsen 课题组报道了新合成的手性Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化剂（催化剂3），并将其成功地用于末端环氧化合物的不对称水解[7]。这一研究成果开辟了水解动力学拆分的历史新纪元，引起了许多学者的广泛关注。该催化剂在催化环氧氯丙烷水解动力学拆分时，取得了44%的产率和98.0%的e.e.值（e.e.值即对映体过量，表示光学纯度）。催化剂3 的结构及其催化环氧氯丙烷的水解动力学拆分如图3 所示。图3 中，催化剂的用量用摩尔分数表示，下同。

图3 催化剂3的结构及其催化环氧氯丙烷的水解动力学拆分Fig.3 Structure of catalyst 3 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2003 年，G.J.Kim 等[23-25]合 成 了 反 阴 离 子Co-Salen 配合物催化剂（催化剂4），并将催化剂4 用于末端环氧化合物的水解（见图4）；通过比较不同阴离子的催化效果，进而找出了最适合这种配体的阴离子；在催化环氧氯丙烷水解动力学拆分时,可得到40%～45%的产率，e.e.值基本能达到90.0%以上。

图4 催化剂4的结构及其催化环氧氯丙烷的水解动力学拆分Fig.4 Structure of catalyst 4 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2017 年，M.Kureshy 等[26]合成了新型手性大环Co(Ⅲ)-Salen 配合物（催化剂5）。结果表明，催化剂5 在对映选择性不变的情况下能循环利用5 次；在12 h 内，催化剂5 催化环氧氯丙烷水解动力学拆分的产率可达到46%，e.e.值超过99.0%。催化剂5 的结构如图5 所示。

图5 催化剂5 的结构Fig.5 Structure of catalyst 5

2021 年，J.L.Y.Chen 课题组提出了两亲性Co(Ⅲ)-Salen 配合物（催化剂6），该配合物通过引入疏水链加速环氧化合物的水解动力学拆分，其速度几乎是市售催化剂的10 倍[27]。其中，催化剂6 在催化环氧氯丙烷水解动力学拆分时,e.e.值可在70 min 内达到99.0%以上。催化剂6 的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分见图6。

图6 催化剂6的结构及其催化环氧氯丙烷的水解动力学拆分Fig.6 Structure of catalyst 6 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

1.2 多核Salen 金属配合物催化环氧氯丙烷水解动力学拆分

随着工业的不断发展，传统的单核Salen 金属配合物催化剂已经不能满足大规模工业生产的需要。E.N.Jacobsen 课题组从2001 年开始研究并制备了反应活性、对映选择性高的异核双金属Salen配合物催化剂（催化剂7），其合成路线见图7[29]。结果表明，催化剂7 的活性得到了进一步提升，提高了生产效率，降低了经济成本。随后，很多研究人员的目光被异核双金属Salen 配合物催化剂吸引。

图7 催化剂7 的合成路线Fig.7 Synthesis route of catalyst 7

2002 年，R.I.Kureshy 等[30]制备了一种双聚体形式的Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化剂（催化剂8）。这种催化剂对环氧化合物和二醇有较高的对映选择性。催化剂8 的结构及其催化环氧氯丙烷的水解动力学拆分如图8 所示。在实验过程中发现，当反应时间为6 h、水的添加量为0.45 当量时，R-环氧氯丙烷的e.e.值为97.0%，产率为49%；当反应时间为8 h、水的添加量为0.50 当量时，R-环氧氯丙烷的e.e.值为98.0%，产率为45%；当反应时间为10 h、水的添加量为0.55 当量时，R-环氧氯丙烷的e.e.值为98.0%，产率为42%。

图8 催化剂8的结构及其催化环氧氯丙烷的水解动力学拆分Fig.8 Structure of catalyst 8 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

同年，郑卓课题组在催化剂1 结构的基础上进行修改，得到了另一种聚合物催化剂（催化剂9），并用于环氧氯丙烷的水解过程[31-32]（见图9）。

图9 催化剂9 的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.9 Structure of catalyst 9 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

文献[32]表明，聚合物催化剂的终端组可被修改，并且被修改后的催化剂可以促进反应，具有更好的对映选择性。在10 ℃下，对比其单体催化剂，采用催化剂9 时e.e.值可提高95.0%以上。

2003 年，E.N.Jacobsen 等[33]合 成 了 一 种 新 型 低聚物催化剂（催化剂10）。在无溶剂条件下，该催化剂也能催化末端环氧化合物进行动力学拆分（见图10）。在室温下，用摩尔分数为0.001%的催化剂10及0.60 当量的水催化环氧氯丙烷水解动力学拆分，得到了99.0%的e.e.值。

图10 催化剂10的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.10 Structure of catalyst 10 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

同年，G.J.Kim 等[34]合成了四种类型的手性Salen 聚合物（A、B、C、D），通过它们与含水乙酸钴的反应，制备了手性Co(Ⅲ)-Salen 聚合物催化剂（Co(Ⅲ)-(PF6)和Co(Ⅲ)-(BF4)，催化剂11）。新合成的聚合物型Salen 金属配合物催化环氧氯丙烷水解动力学拆分过程见图11。在温度为20 ℃、水物质的量为5.50 mmol 的条件下，Co(Ⅲ)-(PF6)催化环氧氯丙烷水解动力学拆分的e.e.值能够在9 h 内达到99.0%；在温度为20 ℃、水物质的量为0.55 mmol 的条件下，Co(Ⅲ)-(BF4)催化环氧氯丙烷水解动力学拆分的e.e.值能够在12 h 内达到99.0%。

图11 催化剂11 的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.11 Structure of catalyst 11 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2015 年，朱训进课题组制备了三种基于不同环状框架的新型双核Co(Ⅱ)-Salen 配合物催化剂（催化剂12）[35]。在催化环氧氯丙烷水解动力学拆分过程中（见图12），三种催化剂的转化率都大于50%，e.e.值大于99.0%；催化剂活性从大到小的顺序为Co3＞Co2＞Co1。

图12 催化剂12的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.12 Structure of catalyst 12 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2015 年，G.J.Kim 课题组用三氟甲磺酸钇制备了双核Salen-Co(Ⅲ)-OTf 配合物（催化剂13）[36]。金属钇不仅在电子转移反应中表现出促进作用，而且还有助于与Co(Ⅲ)-OTf 形成两个立体中心的Lewis 酸配合物。与类似的单体相比，双核配合物显著提高了末端环氧化合物水解动力学拆分的反应活性和对映选择性。催化剂13 在催化环氧氯丙烷水解动力学拆分时，在4 h内e.e.值达到99.0%以上（见图13）。

图13 催化剂13的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.13 Structure of catalyst 13 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

1.3 负载型Salen金属配合物催化环氧氯丙烷不对称水解动力学拆分

负载型催化剂具有易于从产物中分离出催化剂并循环利用的潜力，而且具有通过改善Salen 配合物之间的相互作用提高催化活性和选择性的优点[8,37-39]。

2000 年，E.N.Jacobsen[40]、X.Q.Yao 等[41]和G.J.Kim 等[42]对催化剂的分离和回收进行了研究。其中，G.J.Kim 等[42]将Co(Ⅲ)-Salen 配合物固载到MCM-41上，该催化剂（催化剂14）催化环氧氯丙烷水解动力学拆分时，e.e.值大于80.0%。催化剂14 的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分如图14 所示。

图14 催化剂14的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.14 Structure of catalyst 14 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2003 年，G.J.Kim 等[23]以通过ZSM-5/阳极膜反应器固定化的手性Co(Ⅲ)-Salen 为催化剂（催化剂15），对末端环氧化合物进行了水解动力学拆分（见图15）。图15 中，X 代表OAc、PF6、BF4。该Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化环氧氯丙烷水解动力学拆分，e.e.值可高达99.0%，又能通过双相有机/水膜反应器将产物分离为光学纯异构体。其中，Co(Ⅲ)-PF6和Co(Ⅲ)-BF4的催化活性优于传统的Co(Ⅲ)-OAc，且Co(Ⅲ)-PF6可循环使用，活性无明显损失，可用于进一步的催化反应。

图15 催化剂15 催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.15 Hydrolytic kinetic resolution of epichlorohydrin by catalyst 15

2006 年，C.W.Jones 等[43]提出了一种新颖的合成方法，即通过自由基聚合，用苯乙烯取代叔丁基，合成聚乙烯负载的手性Salen 金属配合物（催化剂16）。这种方法将Salen 金属配合物以一种灵活的、悬挂的方式附在聚合物主链上，避免了接枝反应的发生（接枝反应通常在聚合物中引入不确定的物质）。催化剂16 催化环氧氯丙烷水解动力学拆分，转化率达到54%～55%，e.e.值大于99.0%（见图16）。

图16 催化剂16的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.16 Structure of catalyst 16 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2008 年，C.W.Jones 课题组还将Co(Ⅲ)-Salen 配合物负载于二氧化硅上，制备了刷状聚合物[44]。新型聚合物的刷状结构可以提供一个独特的框架，促进双金属过渡状态下活性位点的相互作用，提高催化过程的协同性。以其中活性最高的催化剂17 为例。催化剂17 催化环氧氯丙烷水解动力学拆分时（见图17），循环5 次后e.e.值仍高达99.0%，但是反应速率在每次催化后都有所下降。

图17 催化剂17 的结构及其催化环氧氯丙烷水解动力学拆分Fig.17 Structure of catalyst 17 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2012 年，M.Weck 等[45]报道了由聚苯乙烯树脂负载的环低聚物Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化剂（催化剂18）。该催化剂在当时是环氧化物水解动力学拆分过程中反应活性最强的一类非均相催化剂，可循环使用6 次以上，具有良好的对映选择性。催化剂18 催化环氧氯丙烷水解动力学拆分时，用0.60 当量的水在4 h 内e.e.值达到99.0%；当用6.00 当量的水时，可以在1 h 内完成环氧氯丙烷水解动力学拆分（见图18）。

图18 催化剂18 的结构及其催化环氧氯丙烷的水解动力学拆分Fig.18 Structure of catalyst 18 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2013 年，W.Bukowski 等[46]报 道 了 一 种新型的高活性聚合物负载手性Co(Ⅲ)-Salen 催化剂，以羟基功能化凝胶型树脂（HEMA 树脂）为基础，开发的一系列新型聚合物负载手性Co(Ⅲ)-Salen 催化剂，能够在THF（四氢呋喃）、TBME（叔丁基甲基醚）、CH2Cl2和CH3CN 等溶剂中进行环氧氯丙烷的水解动力学拆分，并且都能够达到50%以上的转化率和大于99.0%的e.e.值。其中，TBME 效果最佳。

1.4 超分子型Salen金属配合催化环氧氯丙烷不对称水解动力学拆分

超分子型Salen 金属配合物催化剂是受到酶的启发，通过非共价相互作用稳定的多组分组装物，是可实现高选择性和高催化效率的催化体系[47]。

2018 年，Y.Liu 课题组报道了通过芳香D-A（供体-受体）相互作用自组装的新型双金属Co(Ⅲ)-Salen 配合物，其能够催化各种末端环氧化合物的水解动力学拆分（见图19）[48]。芳香供体与受体自组装的Co(Ⅲ)(OTs)-Salen 配合物用于环氧氯丙烷水解动力学拆分，能够得到50%的转化率，e.e.值大于99.0%，且能够明显缩短反应时间，提高反应速率。

图19 Co(Ⅲ)-Salen 双金属配合物催化末端环氧化合物水解动力学拆分Fig.19 HKR of terminal epoxides catalyzed by Co(Ⅲ)-Salen bimetallic complex

2019 年，Y.Liu 课题组又合成了三代含缺电子芳香基团(受体)的Co(Ⅲ)-Salen 配合物，探究了三代配合物对环氧氯丙烷水解动力学拆分速率的影响[47]。结果表明，在超分子催化剂的组装过程中，芳香供体与受体的相互作用是一个有利的驱动力。

2 水解动力学拆分过程中催化剂的失活机理

利用Co-Salen 催化剂对环氧化合物进行水解动力学拆分，是从外消旋混合物中制备手性环氧化合物的重要方法之一。该反应由E.N.Jacobsen 等于1997 年提出，是一种具有合成意义的反应，也是催化科学中一个有趣的反应，其催化机制极具吸引力[7]。

E.N.Jacobsen 课题组于2004 年发表的一项合作成果使人们对反应机制有了突破性的认识[49]。该成果表明，HKR 对Co 催化剂具有二级依赖性；催化反应的决速步骤涉及两个Co-Salen 配合物的合作双金属反应机制；HKR 的高选择性不是由于与手性催化剂的选择性结合，而是由于环氧化合物的选择性反应。Co—X(X≠OH)主导催化末端环氧化合物HKR 的反应如图20 所示。

图20 Co—X(X≠OH）主导催化末端环氧化合物HKR 反应Fig.20 Catalyst Co-X(X≠OH) dominant HKR reactions of terminal epoxide

2007 年，C.W.Jones 等[50]针对环氧氯丙烷水解动力学拆分过程中Co-Salen 催化剂可能的失活模式，根据E.N.Jacobsen 课题组提出的涉及末端环氧化物HKR 的催化循环[49]，得到了反离子对Co-Salen催化剂的活性作用机制及反应机制（见图21）[50]。各种反离子催化剂预处理试验的结果表明，Co-Salen 催化剂在多次循环中失活不是Co 的还原或Co 配合物在水解动力学拆分过程中的二聚作用导致的，而是与Co-Salen 的反离子加成到环氧化物使催化剂转化为Co-OH 化合物的速率有关。在反应过程中，如果大部分催化剂都快速形成Co-OH、Co-X，并与Co-OH 双催化协同反应，则无法高效、高对映选择性地完成催化循环。

2009 年，C.W.Jones 等[8]对Co(Ⅲ)-Salen 催 化 剂催化环氧氯丙烷水解动力学拆分的可回收性影响因素进行了研究。结果表明，反离子的性质决定水解动力学反应是主要遵循双金属反应路径还是单金属反应路径，进而影响催化剂的可回收性。两种反应路径共存可以用于调和含有不同反离子的催化剂活性和可循环性的趋势；含有氯离子和醋酸根离子等亲核反离子（X-）的Co(Ⅲ)-Salen-X 催化剂在回收过程中的活性损失主要是形成过量Co(Ⅲ)-Salen-OH 的结果。

2014 年，David 课题组提出将密度泛函理论（DFT）应用于Co-Salen-X（X=反离子）催化末端环氧化合物水解动力学拆分的限速步骤，以解决相关机理问题[51]。 通过密度泛函理论可知，E.N.Jacobsen 提出的双金属反应机制是非叠加的、协同的，催化的能垒降低幅度大于两个单金属反应途径的能垒降低幅度之和。

3 结论及展望

手性Salen 金属配合物催化环氧氯丙烷水解动力学拆分是一个高选择性地制备手性环氧氯丙烷的方法。外消旋的环氧氯丙烷价格低廉，是水解动力学拆分中有吸引力的底物之一，而且其衍生的手性三碳构建块是常用的合成中间体，可成为药物合成的手性源，具有良好的发展前景。

手性Salen 配体衍生的金属配合物是最强大的对映选择性催化剂之一。在对映体选择性催化过程中，它可以实现高对映体过剩，并普遍适用于许多不同的反应类型。将手性Salen 金属配合物用于环氧氯丙烷手性拆分，对有机合成与制药工业具有积极而深远的意义。同时，更深入地了解不对称环氧化反应机理，可为人们设计更为高效、绿色、环保的Salen 金属配体催化剂指明道路。