己酮可可碱改善急性缺血性卒中患者头晕/眩晕症状的多中心、对照、开放性病例登记研究

尹延伟，陈大伟，张光运，杨芬，赵发国，李文平，赵聪，张振，张微微，石进*

1 空军特色医学中心神经内科，北京 100142；

2 解放军总医院第七医学中心神经内科，北京 100010

急性缺血性卒中是神经内科较常见的缺血性脑血管疾病之一，头晕/眩晕为急性缺血性卒中患者的常见症状之一，尤其在椎基底动脉系统缺血性卒中患者中发生率较高［1］。目前，关于急性缺血性卒中源性头晕/眩晕的治疗，主要为积极治疗原发疾病缺血性卒中本身，其次为对症止晕治疗，但治疗效果并不理想。因此，亟需寻求一种安全有效的治疗手段来提高急性缺血性卒中源性头晕/眩晕的临床疗效。

己酮可可碱化学名为3，7-二氢-3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1H-嘌呤-2，6-二酮，为甲基黄嘌呤的衍生物。研究发现，己酮可可碱具有舒张脑血管的潜在作用，如彭观辉等［2］研究发现己酮可可碱可通过改善急性缺血性卒中患者血管内皮功能进而促进患者恢复。研究结果提示，己酮可可碱可能通过改善脑缺血状态而起到治疗急性缺血性卒中患者头晕/眩晕症状的作用。基于此，本研究通过探讨己酮可可碱对急性缺血性卒中患者伴头晕/眩晕症状的改善作用，以期为临床治疗急性缺血性卒中提供新方向，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究是一项多中心、对照、开放性病例登记研究。选取2020 年6 月～2022 年1 月期间全国38家医院1202 例急性缺血性卒中合并头晕/眩晕症状患者，其中14 例不符合纳入标准，99 例随访期间疗效指标缺失，最终纳入1089 例。采用配对分组方法分为对照组（n=532）与观察组（n=557）。对照组：男性343 例，女性189 例；年龄40～85岁，平均年龄（64.58±10.19）岁；观察组：男性374 例，女性183 例；年龄40～85 岁，平均年龄（64.40±9.77）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者知情并签署知情同意书。

纳入标准：①年龄40～85 岁者，性别不限。②符合《神经病学》（第7 版）［3］中急性缺血性卒中的诊断标准，发病24h～7d 以内，有头颅计算机断层扫描术（computer tomo-graphy，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查证实，且临床症状包括头晕/眩晕者。③美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤5 分者。

排除标准：①良性阵发性位置性眩晕等其他周围性眩晕者。②脑出血、蛛网膜下腔出血、出血性脑梗死、颅内异常血管网症、脑肿瘤、瘤卒中者。③合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者，其中谷丙转氨酶（ALT）≥2.5 倍正常值，谷草转氨酶（AST）≥2.5 倍正常值，肌酐（creatinine，CRE）≥1.5 倍正常值。④妊娠或哺乳期妇女。⑤对己酮可可碱、甲基黄嘌呤类以及基础治疗药物有过敏史者。⑥低血压症候群者，收缩压≤110mmHg且舒张压≤60mmHg。⑦关节畸形影响功能恢复者。⑧患消化道出血或溃疡，或鼻饲不能口服药物以及有明确出血倾向，长期服用抗凝药物（如华法林）者。⑨患有其他威胁生命或严重疾病，预计生存期＜12个月者。⑩患有可能限制神经方面评价或随访的其他疾病或精神疾病者。30 天内参加过其他临床试验者。合并应用其他同类扩血管药物者（如长春西汀、尼莫地平、氟桂利嗪、双嘧达莫、西洛他唑、尼麦角林、茶碱、西地那非、桂哌齐特、前列地尔等）。

1.2 研究方法

根据《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》［4］推荐意见，给予对照组患者抗栓、降压、降糖等基础治疗，如阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、他汀类药物等。观察组在对照组基础上加用己酮可可碱缓释片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H10970265，规格0.4g），0.4g/次，bid，连续用药4 周或至头晕/眩晕停止后3 天。

1.3 观察指标

（1）眩晕评定量表评分系统（dizziness assessment rating scale，DARS）：广泛应用于眩晕/头晕患者症状严重程度的评价量表［5］。DARS 量表包含6 个问题：①站立时平衡失调。②行走时平衡失调。③现在有眩晕症状。④感到困惑或定向障碍。⑤病情的总体印象（医生角度）。⑥病情的总体印象（患者角度）。每项各6 分，根据眩晕程度进行评分：0 分为无症状；1 分为很轻；2 分为轻度；3 分为轻到中度；4 分为中度；5 分为中至重度；6 分为重度。共36 分，分数越高，代表患者眩晕程度越重。DARS分值0～3 分代表无症状至轻到中度头晕/眩晕。比较两组患者第1 周、第4 周DARS 评分为0～3 分的比率，并比较两组患者基线和第4 周的DARS 评分均值。

（2）视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）：临床常用的疼痛或头晕症状评分标准［6］。0分为无眩晕；1～3 分为轻度眩晕；4～6 分为中度眩晕；7～10 分为重度眩晕。比较两组患者第1 周、第4周VAS 评分为0～3 分的比率，并比较两组患者基线和第4 周的VAS 评分均值。

（3）改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）：临床广泛用于评估中风或脑卒中患者生活质量的量表［7］。mRS 项目评分标准包括：①0 分：完全无症状，尽管可能会有轻微症状，但患者自脑卒中后，未察觉到任何新发生的功能受限和症状。②1分：尽管有症状，但未见明显残障，能完成所有经常从事的职责和活动。③2 分：轻度残障，不能完成所有以前能从事的活动，但能处理个人事务而不需帮助。④3 分：中度残障，需要一些协助，但行走不需要协助。⑤4 分：重度残障，离开他人协助不能行走，以及不能照顾自己的身体需要。⑥5 分：严重残障，卧床不起、大小便失禁、须持续护理和照顾，虽不需受过培训的护士，但需有人整个白天和夜间数次照看。比较两组患者第4 周的mRS 值。

（4）不良事件的发生情况：观察并记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s 表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用成对样本t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数M（P25～P75）表示，组间比较采用独立样本非参数检验，组内比较采用相关样本非参数检验。计数资料以n（%）表示，行χ2检验。所有检验均为双侧，P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料

两组既往史（高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、冠心病、房颤）、吸烟史、饮酒史、ALT、AST、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、NIHSS 评分、DARS 评分、VAS 评分比较均无统计学差异（P＞0.05）。观察组肌酐正常比例高于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 两组基线资料比较 ±s，n（%）

表1 两组基线资料比较 ±s，n（%）

基线变量对照组（n=532）观察组（n=557）统计量P 值年龄（岁）Z=0.1720.864平均年龄64.58±10.1964.40±9.77 M（P25～P75）65.00（56.00～72.00） 65.00（57.00～71.00）

续表

表1 两组基线资料比较 ±s，n（%）

基线变量对照组（n=532）观察组（n=557）统计量P 值性别χ2=0.8640.353男性343（64.5）374（67.1）女性189（35.5）183（32.9）既往史高血压χ2=0.0020.966否177（33.3）186（33.4）是355（66.7）371（66.6）糖尿病χ2=0.1440.704否363（68.2）386（69.3）是169（31.8）171（30.7）高脂血症χ2=0.1880.665否466（87.6）483（86.7）是66（12.4）74（13.3）高同型半胱氨酸血症χ2=0.7050.401否497（93.4）513（92.1）是35（6.6）44（7.9）冠心病 χ2=0.0320.857否451（84.8） 470（84.4）是81（15.2）87（15.6）房颤χ2=1.1380.286否515（96.8）545（97.8）是17（3.2）12（2.2）吸烟χ2=0.7920.374否392（73.7）397（71.3）是140（26.3）160（28.7）饮酒χ2=2.0950.148否436（82.0）437（78.5）是96（18.0）120（21.5）肝肾功能GPTχ2=1.3290.249正常496（93.2）508（91.4）

续表

ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；CRE：肌酐；BUN：血尿素氮；DARS：眩晕评定量表评分系统；VAS：视觉模拟评分法；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表

基线变量对照组（n=532）观察组（n=557）统计量P 值异常36（6.8）48（8.6）ALT χ2=0.0050.944正常481（90.4） 502（90.3）异常51（9.6）54（9.7）ASTχ2=5.3580.021正常471（88.5）515（92.6）异常61（11.5）41（7.4）BUNχ2=1.0620.303正常488（91.9）520（93.5）异常43（8.1）36（6.5）评价指标DARS 评分Z=0.3570.721平均13.47±7.7113.60±7.54 Min～Max1～361～36 M（P25～P75）12.00 （7.00～18.00）13.00（8.00～18.00）VAS 评分Z=1.8340.067平均4.75±1.954.54±2.11 Min～Max1～101～10 M（P25～P75）5.00（3.00～6.00） 4.00（3.00～6.00）NIHSS 评分Z=0.7220.470平均1.63±1.611.66±1.53 Min～Max0～50～5 M（P25～P75）1.00（0～3.00）1.00（0 ～3.00）

2.2 DARS 评分

治疗1 周后，两组DARS 评分0～3 分比率比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗4 周后，观察组DARS 评分为0～3 分的比率（81.1%）高于对照组（63.5%，P＜0.05）（表2）。治疗4 周后，两组DARS 评分均较基线降低（P＜0.05），且观察组DARS 评分低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表2 两组DARS 评分为0～3 分比率比较 n（%）

表3 两组DARS 评分比较

2.3 VAS 评分

治疗1 周及4 周后，观察组VAS 评分为0～1分的比率均高于对照组（P＜0.05）（表4）。治疗4周后，两组VAS 评分均较基线降低（P＜0.05），且观察组VAS 评分低于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组VAS 评分比较

2.4 mRS 评分

治疗4 周后，观察组mRS ≤1 分的患者比率（91.4%）高于对照组（86.1%，P＜0.05）（表6）。

表6 两组mRS 评分比较 n（%）

2.5 不良反应发生情况

治疗期间，两组不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表7）。己酮可可碱缓释片常见的不良反应为头痛、头晕、腹胀、腹泻、恶心、呕吐。观察组共9 例发生恶心事件，高于对照组（P＜0.05）。两组腹痛、困倦、睡眠差、尿频等不良反应发生率比较均无统计学差异（P＞0.05，表7）。此外，对照组出现1 例肺炎，1 例口腔溃疡，1 例迷路炎，2 例贫血，1 例臀部烫伤；观察组出现1 例手掌心脓疤，2 例心悸，1 例左眼红痛瘙痒，1 例胃炎，1 例面神经炎。脑血管事件主要指新发急性缺血性卒中、脑卒中复发或因神经系统阳性体征再次住院。

表7 两组不良反应发生情况比较 n（%）

3 讨论

急性缺血性卒中是脑血管疾病最常见的类型之一，约占全部脑血管疾病的70%，严重威胁了人类的生命健康［8］。临床上许多急性缺血性卒中患者合并头晕/眩晕症状。有研究统计了来医院就诊的眩晕患者数量，其中约有4%～11%患者的眩晕症状是由缺血性卒中所引起［9-13］，且有部分缺血性卒中患者的首发症状为孤立的头晕/眩晕症状［14-15］。头晕/眩晕存在中枢性与周围性的区别，本研究主要针对中枢性头晕/眩晕患者。头晕/眩晕在椎基底动脉系统缺血性卒中患者中发生率更高。但除了众所周知的椎基底动脉系统缺血性头晕/眩晕，临床发现一些前循环缺血性事件患者也会出现头晕/眩晕症状［16］。研究认为［16］，出现头晕/眩晕症状可能存在以下几种情况：①椎基底动脉通过后交通动脉逆流至前循环。②大脑后动脉与大脑前动脉、中动脉形成吻合致椎基底动脉系统代偿性供血不足。③颈动脉内耳支缺血等。头晕/眩晕症状危害较大，合并头晕/眩晕的缺血性卒中患者更易发生摔倒、骨折等意外；其次，头晕/眩晕患者因强烈的痛苦感受易出现焦虑、恐惧等情绪，导致患者社会功能、情感、躯体障碍，进一步了影响患者的康复与生活质量。因此，在治疗急性缺血性卒中的同时应针对患者的头晕/眩晕症状给予积极治疗。

己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，其最初作为血管扩张剂用于周围循环障碍性疾病的治疗。近年来，己酮可可碱被广泛应用于缺血性卒中的辅助治疗［2，17］。Hsu 等［17］的一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照试验评估了己酮可可碱在297 例急性缺血性卒中患者治疗过程中的临床疗效和安全性。研究发现，与对照组（基础治疗）相比，己酮可可碱可显著改善患者早期意识水平、运动功能、颅神经功能和总神经功能缺损评分。马婉 等［18］研究发现，己酮可可碱治疗急性缺血性脑梗死的总有效率、治愈率优于对照组（基础治疗）。尤其在大面积脑梗死患者中，己酮可可碱改善意识障碍及脑水肿有效率均高于对照组。此外，《BNC 脑血管病临床指南》［19］也推荐：对于存在血液流变学异常的缺血性卒中患者可使用己酮可可碱。此外，有研究发现己酮可可碱可舒张离体犬基底动脉。静脉注射己酮可可碱可增加犬大脑血容量，降低大脑血管阻力，促进大脑氧和葡萄糖代谢。因此，己酮可可碱可能通过改善脑缺血状态起到改善急性缺血性卒中患者头晕/眩晕症状的作用。故本研究旨在深入探讨己酮可可碱对急性缺血性卒中患者头晕/眩晕症状的治疗作用。

DARS 量表及VAS 量表是用于评价患者眩晕/头晕症状严重程度的评价量表，目前在国内外被广泛应用于临床［5-6］。VAS 量表原本用于疼痛评估，近年来也被广泛应用于眩晕/头晕患者症状的评估。VAS 评分可评定患者眩晕头晕主观症状的轻重程度。本研究发现，治疗1 周后，两组DARS 评分0～3 分比率比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗4 周后，观察组DARS 评分为0～3 分的比率（81.1%）高于对照组（63.5%，P＜0.05）。治疗4 周后，两组DARS 评分均较基线降低（P＜0.05），且观察组DARS 评分低于对照组（P＜0.05）。治疗1 周及4周后，观察组VAS 评分为0～1 分的比率均高于对照组（P＜0.05）。治疗4 周后，两组VAS 评分均较基线降低（P＜0.05），且观察组VAS 评分低于对照组（P＜0.05）。mRS 在临床上被广泛用于评估缺血性卒中患者的生活质量［7］。本研究比较了治疗4 周后两组mRS≤1 分的比率，结果提示，观察组治疗4 周后mRS≤1 分的比率（91.4%）高于对照组（86.1%，P＜0.05）。此外，两组患者头疼、头晕、腹胀等不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。以上研究结果提示在常规治疗基础上联合己酮可可碱治疗可显著改善急性缺血性卒中患者头晕/眩晕症状，且安全性高。

己酮可可碱具有多种药理活性，其改善急性缺血性卒中患者头晕/眩晕症状及预后的机制可能在于其具有降低血液黏稠度、提高红细胞变形能力、刺激血管内皮细胞释放前列腺素、干扰血小板黏附及凝集及改善局部微循环等作用［20］。

综上所述，急性缺血性卒中伴有头晕/眩晕患者在常规治疗的基础上联用己酮可可碱可改善其临床症状，且安全性良好。然而，本研究只是一项多中心、对照、开放性病例登记研究，结论可靠性有待进一步证实。因此未来需要开展大样本的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验来验证本研究结论。