银杏二萜内酯葡胺注射液联合氯吡格雷治疗缺血性脑卒中的疗效及对血清炎症因子水平的影响

李志红，杨改清，李彩霞，蒋胶胶

郑州大学附属郑州中心医院神经内科，郑州 450000

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）为我国最常见的脑血管疾病类型之一，主要发病机制为脑血管阻塞导致脑血流循环障碍、脑组织缺血缺氧，最终引发身体残疾和功能性损伤，且具有高致残率与高致死率［1-3］。目前，以氯吡格雷为代表的抗血小板聚集药物是降低心脑血管事件发生率、预防疾病复发的主要治疗药物，也是IS 治疗的基础药物之一［4］。作为一种提取自银杏叶的新型中药制剂，银杏二萜内酯葡胺注射液具有抑制血小板聚集，降低动脉粥样硬化发生风险的作用［5］。既往研究显示［6-7］，IS 患者血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）表达水平与疾病的发生发展相关。基于此，本研究选取2020 年5 月～2021 年11 月期间该院神经内科收治的107 例IS 患者，通过分析银杏二萜内酯葡胺注射液联合氯吡格雷对IS 患者临床疗效、血清IL-6、TNF-α及CRP 等指标的影响，以期为临床治疗IS 患者提供一定的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年5 月～2021 年11 月期间该院神经内科收治的107 例IS 患者，其中1 例因主观原因退出，2 例因病情加重退出，最终共纳入104 例患者，采用随机数字表法分为常规组与试验组，每组52 例。常规组：男性29 例，女性23 例；年龄范围40～69 岁，平均年龄（62.86±6.39）岁；体重指数（body mass index，BMI）19～25 kg/m2，平均BMI（22.05±1.07）kg/m2。试验组：男性23例，女性29例；年龄40～70岁，平均年龄（64.01±6.52）岁；BMI 19～24 kg/m2，平均BMI（22.21±1.14）kg/m2。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属知情并签署同意书。

表1 两组患者一般资料比较 n=52

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［8］中的IS 诊断标准者。②发病48h以内者。③头颅影像学检查显示非脑出血和其他病变者。④改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分≤1 分者。

排除标准：①合并心、肝、肾等重要器官功能不全疾病者。②伴神志障碍或痴呆疾病史者。③近3个月出现过严重出血或凝血功能严重障碍者。④有过敏史或对本研究药物过敏者。⑤近期曾使用口服抗凝药物治疗者。

1.2 研究方法

常规组给予硫酸氢氯吡格雷片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193160，规格75mg）治疗，口服，首次给予300mg，qd，此后75mg/次，qd。试验组在常规组基础上给予银杏二萜内酯葡胺注射液［江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20120024，规格：每支装5ml（含银杏二萜内酯25mg）］5ml 加至250ml 0.9%氯化钠注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20056758，规格：50ml∶0.45g）中，静脉滴注，qd。输注时需注意控制滴速，前0.5h 滴速不超过15 滴/min，如0.5h后患者未见明显不适，可增加滴速，但最大不可超过30 滴/min。两组均持续治疗14 天。

1.3 观察指标

（1）血清炎症因子。分别于治疗前及治疗14天后次日采集患者肘静脉血5ml，采用Avanti J-15R 型离心机（美国贝克曼库尔特有限公司，r=8.5cm），以3000r/min 于20～25 ℃离心10min，分离血清。采用酶联免疫吸附试验测定血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、IL-6、TNF-α及CRP 水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

（2）神经功能及临床疗效。根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［9］评估两组患者治疗前及治疗14 天后的神经功能障碍程度。评分范围为0～42 分：21～42 分为重度，16～20 分为中重度，6～15 分为中度，2～5 分为轻微，0～1 分为正常或趋于正常。根据NIHSS 评分判定两组患者的临床疗效［10］：①基本痊愈：NIHSS 评分降低＞90%。②显著进步：NIHSS 评分降低46%～90%。③进步：NIHSS 评分降低18%～45%。④无变化：NIHSS 评分降低或增加≤17%。⑤恶化：NIHSS 评分增加≥18%。总有效率（%）=（基本痊愈+显著进步+进步）例数/每组总例数×100%。

（3）血小板聚集率、纤维蛋白原及血浆黏度。①采用光学比浊法检测两组患者血小板聚集率。血小板聚集率越高，表明患者血小板聚集功能增强。试剂盒购自山东泰利信医疗科技有限公司。②采用clauss 法检测两组患者纤维蛋白原。数值越高，表明患者纤维蛋白原增加。试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。③采用旋转粘度计法检测两组患者血浆黏度。数值越高，表明患者血浆黏度高。

（4）日常生活能力评价。采用日常生活能力（activity of daily living，ADL）量表［11］对两组患者治疗前后的日常生活能力进行评分，分数越高表明患者治疗后的日常生活能力越强。

（5）随访情况。两组患者出院后均坚持服用3 个月阿托伐他汀钙，以调节血脂，避免疾病复发。出院后对患者进行3 个月的随访，统计患者复发情况。IS复发定义为：①通过脑计算机断层扫描术（computer tomo-graphy，CT）排除脑出血。②通过核磁共振发现新病灶。③查体发现新体征（失明、视力减弱），或者再入院时的NHISS 评分较首次发病出院时增高［12］。严格排除因IS 后遗症再入院的患者。

（6）安全性评价。观察并记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS l8.0 软件对数据进行分析处理。计量资料以±s 表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料

两组患者既往病史、不良嗜好等基线资料比较均无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者基线资料比较 n=52，±s，n（%）

表2 两组患者基线资料比较 n=52，±s，n（%）

SBP：收缩压；DBP：舒张压

组别既往病史不良嗜好SBP（mmHg）DBP（mmHg）高血压高血脂糖尿病冠心病吸烟饮酒常规组 18（34.62） 19（36.54） 16（30.77） 16（30.77） 31（59.62） 34（65.38） 113.57±10.41 80.29±7.38试验组 21（40.38） 21（40.38） 11（21.15） 19（36.54） 36（69.23） 29（55.77） 115.80±8.63 78.85±8.16 t 值0.3690.1631.2510.3881.0491.007-1.1890.944 P 值0.5430.6870.2630.5340.3060.3160.1190.174

2.2 NIHSS 评分

治疗前，两组NIHSS 评分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后， 两组NIHSS 评分均降低（P＜0.05），且试验组NIHSS 评分低于常规组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组NIHSS 评分比较 n=52，±s

表3 两组NIHSS 评分比较 n=52，±s

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；与同组治疗前比较，a：P＜0.05。下同

组别NIHSS 评分治疗前治疗后常规组22.84±4.2712.95±3.88a试验组23.01±4.199.75±3.34a t 值-0.2054.507 P 值0.419＜0.001

2.3 临床疗效

试验组治疗总有效率（82.69%）高于常规组（65.38%，P＜0.05）（表4）。

表4 两组临床疗效比较 n=52，n（%）

2.4 血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度与ADL 评分

治疗前，两组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度及ADL 评分比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度均降低（P＜0.05），且试验组低于常规组（P＜0.05）；两组ADL 评分均升高（P＜0.05），且试验组高于常规组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度和ADL 评分比较 n=52， ±s

表5 两组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度和ADL 评分比较 n=52， ±s

组别血小板聚集率（%）纤维蛋白原（g/L）血浆黏度（mPa·s）ADL 评分（分）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规组69.16±8.95 56.12±7.43a 4.10±0.59 3.40±0.63a 2.35±0.38 2.04±0.26a 38.18±4.16 43.55±3.82a试验组68.54±8.36 49.82±5.11a 3.97±0.54 3.02±0.48a 2.37±0.33 1.79±0.28a 37.96±4.08 50.25±5.71a

续表

表5 两组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度和ADL 评分比较 n=52， ±s

ADL：日常生活能力

血小板聚集率（%）纤维蛋白原（g/L）血浆黏度（mPa·s）ADL 评分（分）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后t 值0.3655.0381.0863.460-0.2874.7180.272-12.628 P 值0.358＜0.0010.140＜0.0010.389＜0.0010.393＜0.001组别

2.5 血清炎症因子

治疗前，两组CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 等炎症因子水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 水平均降低（P＜0.05），且试验组低于常规组（P＜0.05）（表6）。

表6 两组血清炎症因子水平比较 n=52， ±s

表6 两组血清炎症因子水平比较 n=52， ±s

CRP：C 反应蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-6：白介素-6

CRP（mg/ml）Hcy（μmol/L）TNF-α（μg/L）IL-6（pg/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规组23.25±5.71组别12.66±4.59a 27.16±3.96 21.02±4.86a 0.79±0.14 0.34±0.08a 58.35±13.81 30.34±8.92a试验组24.15±5.97 21.44±4.48a t 值-0.786-6.8880.0274.108-0.3515.769-0.6046.430 P 值0.217＜0.0010.489＜0.0010.363＜0.0010.2740.000 7.64±2.56a 27.14±3.55 17.35±4.23a 0.80±0.15 0.26±0.06a 60.02±14.37

2.6 IS 复发率

试验组IS 复发率（3.85%） 低于常规组（11.54%），但两组比较无统计学差异（P＞0.05）。

2.7 安全性评价

两组均未发生严重并发症。

3 讨论

血小板聚集在IS 后的早期神经功能恶化及病情复发中扮演着决定性的作用，因此，减少血小板活性，对于缓解IS 患者的病情，改善其受损的神经功能及预后具有重要意义［13］。氯吡格雷作为噻吩并吡啶类前体药物，可选择性结合血小板膜表面的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受体，阻断ADP 介导的血小板聚集，降低血小板活性，因此超早期应用氯吡格雷抗血小板聚集药物对IS 的治疗具有重要的临床意义［14］。研究显示，氯吡格雷可显著改善IS 患者的神经功能，提高临床疗效并抑制血小板聚集［15］。但单一使用西药治疗停药后易复发，且存在一定的不良反应等，因此亟需寻求一种有效且安全的治疗手段。银杏二萜内酯葡胺注射液主要成份为银杏内酯A、B、K 等，可通过激活PI3K-Akt信号通路，发挥抗血小板聚集、抑制血栓形成的作用［16］。

本研究结果显示，经治疗后，试验组治疗总有效率（82.69%）高于常规组（65.38%，P＜0.05）；试验组NIHSS 评分低于常规组（P＜0.05）。此外，试验组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度均低于常规组（P＜0.05），ADL 评分高于常规组（P＜0.05），提示银杏二萜内酯葡胺注射液联用氯吡格雷治疗可有效提高IS 患者的治疗效果，促进神经功能恢复。银杏二萜内酯葡胺注射液发挥药效的主要成份为银杏内酯A、B、K 等［17］，其中银杏内酯A 在改善脑缺血、保护神经细胞方面具有较好的治疗效果；银杏内酯B 则被认为对血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）受体具有较为特异的拮抗作用，进而抑制PAF 引发的血小板聚集及血栓形成［18-19］；银杏内酯K 可通过激活PI3K/Akt/mTOR 通路促进血管生成，从而提高IS 患者的临床疗效［20］。同时有研究发现，银杏二萜内酯葡胺注射液还可降低缺血周围区域谷氨酸等兴奋性氨基酸的释放［21］，从而发挥保护脑组织作用，防止其损伤。本研究中，试验组IS 复发率（3.85%）低于常规组（11.54%），但两组比较无统计学差异（P＞0.05），提示银杏二萜内酯葡胺注射液可能在改善IS 治疗效果，促进神经功能修复等方面具有一定的实用价值，但仍需要更多的循证证据支持。

近年来，随着对IS 发病因素研究的不断深入，人们逐渐认识到缺血后脑损伤是一个涉及细胞去极化、炎症反应、氧化应激等多种病生理过程的复杂级联反应。作为人体内一个重要的中间代谢产物，血浆Hcy 水平的升高是内皮细胞损伤及发生动脉粥样硬化的重要风险因素［22］。研究表明［23］，CRP 水平的上升亦与颈动脉内膜中层厚度及混合斑块的形成密切相关，提示炎症反应在IS 的发生发展中起到了关键作用。同样，作为一种重要的细胞因子，TNF-α水平的升高可进一步促进炎性细胞的活化与炎症介质（如IL-1、IL-6）的释放，这些病理改变被认为是IS 发生后早期神经功能恶化的标志［24］。本研究中，两组患者在治疗前其炎症因子水平均有明显异常升高，证实了炎症反应的存在，需及时给予临床干预。经治疗后，试验组患者血清CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 水平均低于常规组（P＜0.05），提示银杏二萜内酯葡胺注射液可有效降低IS 患者血清中炎症因子的水平［25］。分析可能是由于银杏内酯含有的γ-内酯环，可发挥抗肝毒性、免疫刺激、抑制血管紧张素释放等多种药理活性，且银杏内酯可调节各种促血管生成因子（血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子-2）和抗血管生成因子（如内皮抑制素）的产生并下调炎症因子水平。此外，银杏内酯可增强缺血脑组织中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的活性，降低丙二醛、一氧化氮的含量，从而降低炎症因子水平，减少氧化应激及炎症反应。

综上所述，银杏二萜内酯葡胺联合氯吡格雷可有效提高IS 患者的治疗效果，降低血清炎症因子水平，且具有一定的临床有效性与安全性。然而，本研究仍存在一定的局限性，如本研究为单中心研究，纳入样本量较少，且未对患者进行随访研究，未来考虑增加样本量，采取多中心研究及延长随访时间进一步探讨此药物对IS 的临床疗效。