双负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死的疗效研究

赵建彬，赵玮康

河南省长垣市人民医院，1 神经内科，2 药学部，长垣 453400

急性脑梗死是指脑血供突然中断后导致的脑组织坏死，是影响患者生命安全的血管疾病［1］。患者可表现为头痛、眩晕、耳鸣、半身不遂等症状，并出现吞咽困难、说话不清、恶心、呕吐等多种症状，严重者可出现为昏迷不醒［2-3］。抗血小板药物是治疗脑梗死的主要方式，可有效缓解患者脑血管梗阻，减轻患者脑梗死症状。目前，氯吡格雷及阿司匹林双抗是治疗急性脑梗死的主要药物。研究表明［4］，该药物治疗方式可有效改善患者神经功能及预后。但目前关于2 种药物的用药剂量仍有不同意见。基于此，本研究通过给予急性脑梗死患者常规剂量或双负荷剂量氯吡格雷及阿司匹林，探究其治疗急性脑梗死患者的临床效果，以期为临床治疗急性脑梗死提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年2 月～2022 年2 月期间该院收治的69 例急性脑梗死患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=34）和观察组（n=35）。对照组：男性18 例，女性16 例；年龄40～80 岁，平均年龄（61.13±7.53）岁；体重指数（body mass index，BMI）20～27kg/m2，平均BMI（24.36±2.27）kg/m2。观察组：男性20 例，女性15 例；年龄40～80 岁，平均年龄（62.21±7.47）岁；BMI 20～27kg/m2，平均BMI（24.43±2.14）kg/m2。两组患者性别、年龄、BMI 比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属知情并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较 n（%）， ±s

性别组别年龄（岁）BMI（kg/m2）男性女性观察组（n=35）20（57.14）15（42.86）62.21±7.4724.43±2.14对照组（n=34）18（52.94）16（47.06）61.13±7.5324.36±2.27 χ2/t 值0.120.260.46 P 值0.7260.8830.712

纳入标准：①符合《内科学》（第9 版）［5］中急性前循环脑梗死诊断标准者。②首次发病，且发病时间≤24h 者。③未合并凝血功能障碍者。④近期未服用过影响凝血功能的药物（如华法林等）者。⑤发病24h 内非溶栓者。⑥美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分限定一定范围（如＜7 分）内，基本排除大血管闭塞者。

排除标准：①合并消化道出血者。②对本研究药物过敏者。③合并严重呼吸循环功能障碍者。④合并脑出血病史者。⑤合并血小板减少症者。

1.2 研究方法

对照组给予常规剂量硫酸氯吡格雷片［Sanofi Winthrop Industrie，国药准字HJ20171237，规格：75mg（按C16H16ClNO2S 计）］联合阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，国药准字HJ20160684，规格100mg）治疗。硫酸氯吡格雷片给药剂量为75mg/d，qd；阿司匹林肠溶片给药剂量为100mg/d，qd。观察组给予双负荷剂量硫酸氯吡格雷片联合阿司匹林肠溶片治疗，第 1 天给予硫酸氯吡格雷片300mg/d+阿司匹林肠溶片300mg/d，qd；从第 2 天开始给予氯吡格雷75mg/d+阿司匹林肠溶片100mg/d，qd。两组患者总疗程均为45 天。

1.3 观察指标

①临床资料：观察并记录两组患者的性别、年龄、BMI、血小板计数、总胆固醇水平、发病到入院时间、梗死灶直径等临床资料。②血清S100A8/A9 水平。分别于治疗前、治疗1 个月及治疗3 个月后抽取患者肘前正中静脉血5ml，采用PITTMAN LOCOG 离心机（德国蛇牌贝朗有限公司，r=8cm），以3000r/min 于22～25℃离心10min，取血清保存送检。采用酶联免疫吸附法测定血清S100 钙结合蛋白A8/A9（S100 calcium binding protein A8/A9，S100A8/A9）水平，试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司。③临床疗效。采用格拉斯哥预后量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）评分［6］进行疗效评价，其中1～2 级为无效，3～4 级为有效，5 级为治愈。总有效率（%）=（治愈+有效）例数/每组总例数×100%。④NIHSS 评分。根据NIHSS 评分标准［7］分别于治疗前、治疗1 个月及治疗3 个月后评估两组患者的神经功能，总分42 分，得分越高，表示患者神经功能越差。⑤不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗期间胃肠道反应及出血等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行数据统计分析。计量资料以±s 表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料

两组患者血小板计数、总胆固醇水平、发病到入院时间、梗死灶直径比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表2）。

表2 两组患者基线资料比较 n（%），±s

表2 两组患者基线资料比较 n（%），±s

组别血小板计数（109/L）总胆固醇（mmol/L）发病到入院时间（h）梗死灶直径（mm）观察组（n=35）182.43±12.321.72±0.751.48±0.2612.33±2.12对照组（n=34）185.36±12.431.56±0.821.46±0.2312.53±2.31 t 值0.290.740.370.43 P 值0.7630.7280.7130.452

2.2 血清S100A8/A9 水平

治疗前，两组血清S100A8/A9 水平无统计学差异（P＞0.05）；治疗1 个月、3 个月后，两组血清S100A8/A9 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组血清S100A8/A9 水平比较 ±s，μg/L

表3 两组血清S100A8/A9 水平比较 ±s，μg/L

S100A8/A9：S100 钙结合蛋白A8/A9；与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组比较，b：P＜0.05。下同

组别治疗前治疗1 个月后治疗3 个月后观察组（n=35）19.32±1.1215.47±0.93ab10.20±1.03ab对照组（n=34）19.43±1.1417.65±0.98a14.21±0.95a组间F=14.43， P=0.000不同时间点F=9.65， P=0.014组间、不同时间点F=11.58， P=0.003

2.3 NIHSS 评分

治疗前，两组NIHSS 评分比较无统计学差异（P＞0.05），治疗1 个月、3 个月后，两组NIHSS 评分较治疗前均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组NIHSS 评分比较 ±s，分

表4 两组NIHSS 评分比较 ±s，分

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表

NIHSS 评分治疗前治疗1 个月组别治疗3 个月观察组（n=35）18.56±2.43 11.52±2.54ab 6.35±2.42ab对照组（n=34）18.40±2.41 15.41±2.32a 12.35±2.52a组间F=13.12， P=0.000不同时间点F=7.53， P=0.012组间、不同时间点F=11.78， P=0.005

2.4 临床疗效

治疗后，观察组患者治疗总有效率（88.57%）高于对照组（67.65%，P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者临床疗效比较 n（%）

2.5 不良反应发生情况

两组患者胃肠道反应及出血等不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表6）。

表6 两组患者不良反应比较 n（%）

3 讨论

急性脑梗死是指脑血供突然中断后导致的脑组织坏死，患者可表现为神经系统症状，包括头晕头痛、肢体运动功能障碍、意识变化等。血栓形成及栓塞是急性脑梗死的主要病因，因此急性脑梗死的治疗也主要以抗血小板及血栓为主［8］。近年来，各种新型抗血小板药物的应用也使得患者预后及生活质量得到提升。氯吡格雷是近年来临床应用较多的新型腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受体抑制剂，可选择性抑制ADP 点位与ADP 受体结合，进而抑制血小板功能［9］。由于氯吡格雷的选择性抑制，患者治疗后出血相关风险相较于阿司匹林显著降低，也大大增加了患者对抗血小板药物的耐受性［9］。然而，单纯使用氯吡格雷对于急性脑梗死患者的治疗效果仍不理想。多项研究［10-12］表明，阿司匹林联合氯吡格雷可有效发挥2 种药物的抗血小板作用，并减少药物的使用剂量，从而降低药物相关不良反应的发生率。但目前关于2 种药物联合用药的剂量选择并无统一意见。研究发现［13］，使用2 种药物的常规剂量治疗急性脑梗死，并不能较好地改善部分患者的预后情况。因此，本研究通过给予急性脑梗死患者常规剂量或双负荷剂量氯吡格雷及阿司匹林，以探究其对急性脑梗死患者临床效果的影响。

S100A8/A9 是一种Ca2+结合蛋白复合物，研究表明其与急性脑梗死的发生发展密切相关，S100A8/A9 过表达可引起血管内皮细胞损伤及脑组织缺血再灌注损伤等［14］。研究发现［15］，相较于S100A8/A9过表达小鼠，敲除S100A8/A9小鼠的神经功能得到改善，提示S100A8/A9 与脑梗后神经功能的恶化有关。本研究中，治疗1个月、3个月后，两组血清S100A8/A9 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示双负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林可有效缓解患者神经功能恶化。Angiolillo 等［16］也在研究中得出相似结论，这可能与双负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林可有效抑制血小板功能、降低血小板聚集有关。

GOS 评分［6］是专业的神经外科评分标准，能准确评价脑梗死患者预后及神经功能，有利于调整临床治疗方案。NIHSS 评分［7］可用来评判患者脑梗死后的神经缺损程度，可通过对意识、语言、运动、感觉、共济运动、眼球运动、视野等方面进行全面评价，以判断患者目前的神经功能缺损状态。本研究中，治疗1 个月、3 个月后，观察组NIHSS 评分低于对照组（P＜0.05）；观察组患者治疗总有效率（88.57%）高于对照组（67.65%，P＜0.05），提示双负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林可更有效地改善患者神经功能及预后，这可能与双负荷剂量下患者的血液高凝状态进一步改善有关。Ye 等［17］也在研究中发现，双负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林有效延长了患者的凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）。

此外，两组患者在治疗期间均未出现严重不良反应，两组患者胃肠道反应、出血等不良反应的总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示双负荷剂量氯吡格雷及阿司匹林相较于常规剂量并未增加患者不良反应。

综上所述，双负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林可有效提高急性脑梗死患者的临床疗效，改善患者神经功能，且安全性好。然而，本研究仍存在一定的局限性：①本研究选取样本量较小，可能影响研究结果的准确性和代表性。②具有时间跨度限制，研究时间短，未观察到长期的预后和不良反应的发生情况。未来研究可在多个医疗中心进行并扩大样本量，以获得更具代表性的研究结果。此外可以考虑进行长期随访，了解双负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死患者的长期疗效和不良反应的发生情况。