胱抑素C、糖化血红蛋白及其交互作用与孕妇妊娠期糖尿病的关系

朱 珠,耿 晨,赵雪飘

(宿迁市第一人民医院妇产科,江苏 宿迁 223800)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期间常见的内分泌疾病[1-2]。随着全球肥胖发病率达到流行水平,GDM患者人数不断增加[3]。研究表明,产妇高血糖可增加早产、剖宮产、大于胎龄儿、新生儿重症监护室(NICU)入住的风险增高[4]。与GDM相关的产科风险,如妊娠期高血压、巨大儿、先天性畸形和新生儿低血糖,已在大量研究中被证实[5-7]。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)可以评价糖尿病患者血糖控制情况[8]。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂,可维持机体代谢,其在血清中代谢稳定,当其表达异常时,会导致肾病、炎症及心血管疾病等多种疾病的发生[9]。本研究旨在探讨Cys-C与HbA1c在GDM患者发病中的作用及其交互作用,为治疗GDM提供理论参考,为提高GDM患者母婴健康提供重要价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月至2022年6月宿迁市第一人民医院收治待产的120例GDM产妇作为GDM组。纳入标准①符合GDM诊断标准:孕妇孕24～28周进行2h口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)筛查,空腹口服葡萄糖1、2h后血糖值在于临界值(空腹:5.1mmol/L;1h:10mmol/L;2h:8.5mmol/L)即诊断[10];②在医院建立围产保健手册;③临床资料完整者;④自然受孕;⑤单胎妊娠。排除标准:①合并心肝肾等功能异常者;②急性感染者;③妊娠前有糖尿病的患者,合并妊娠并发症严重者,在妊娠前有严重内、外科疾病者;④胰腺炎后性糖尿病;⑤合并异位妊娠、子宫畸形者。另选取同期的健康孕妇120例作为对照组。

1.2 研究方法

收集患者一般资料,包括年龄、体重、孕期身体质量指数(body mass index,BMI)等。采集患者空腹静脉血3mL,送至实验室检测,高效液相色谱法测定HbA1c,电化学发光法测定血总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、肌酐(Scr)、Cys-C,使用氧化酶法检测尿酸(uric acid,UA)。

1.3 统计学方法

影响因素分析采用非条件Logistic回归模型,并计算交互作用的相关指标。交互作用相关指标:以OR(EF)、OR(E)及OR(F)表示E和F两因素、E因素及F因素的比值比。OR(EF)=OR(E)+OR(F)-1说明E、F无交互作用;OR(EF)>OR(E)+OR(F)-1说明E、F存在协同作用;OR(EF)1提示二者存在正交互作用,结果=1提示二者无交互作用,结果<1提示二者存在负交互作用。交互效应超额相对危险度(RERI):表示交互作用的效应量,绝对值越大表示交互作用越强;计算公式:RERI(EF)=OR(EF)-OR(E)-OR(F)+1。归因比计算公式:AP(EF)%=RERI(EF)/OR(EF)×100%,计算所得值越大表示两因素的交互作用越强[11]。纯因子间归因交互效应百分率计算公式:AP*(EF)%=RERI(EF)/[OR(EF)-1]×100%,值越大则交互作用越强。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较

GDM组与对照组孕妇在年龄、孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C方面比较差异均有统计学意义(P<0.05),其他资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 GDM影响因素的多因素分析

以孕妇是否发生GDM为因变量,共纳入21个自变量。采用LASSO对自变量进行降维处理,避免了模型过度拟合。采用10折交叉验证识别模型的最优惩罚系数λ,λ值持续增大到1个标准误差时,λ值为模型最优值,共筛选出6个预测因子,分别是年龄、孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C,见图1。

注:A.临床资料的系数曲线;B.最优临床特征筛选。图1 21个预测变量的LASSO回归分析结果Fig.1 LASSO regression analysis results for 21 predictor variables

以孕妇是否发生GDM为因变量(否=0,是=1),将上述6个预测因子作为自变量,进行多因素Logistic回归分析。结果表明,年龄、孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C均是孕妇并发GDM的独立影响因素(P<0.05),见表2。

表2 孕妇并发GDM的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of GDM in pregnant women

2.3 HbA1c、Cys-C水平与GDM的交互作用定性分析

单因素分析显示,高HbA1c、高Cys-C及二者同时存在时发生GDM的OR值分别为1.893、2.574、6.593。OR(EF)>OR(E)+OR(F)-1,说明高HbA1c和高Cys-C具有交互作用。多因素分析显示,高HbA1c、高Cys-C及二者同时存在时发生GDM的OR值分别为1.573、1.824、5.613。OR(EF)>OR(E)+OR(F)-1,说明高HbA1c和高Cys-C具有交互作用,见表3。

表3 HbA1c及Cys-C与GDM的交互作用定性分析Table 3 Qualitative analysis of interaction of HbA1c and Cys-C with GDM

2.4 HbA1c、Cys-C水平与GDM的交互作用定量分析

单因素分析显示,高HbA1c与高Cys-C同时存在的效应为两因素单独存在时效应之和的2.27倍,由两者的交互作用引起的归因交互作用为3.13,在二者同时存在时并发GDM的风险中,有43.41%是二者的交互作用引起的,在仅因为二者所导致的GDM风险中,有55.89%是由于两者的交互作用引起的。多因素分析显示,高HbA1c与高Cys-C同时存在的效应为两因素单独存在效应之和的3.30倍,由二者的交互作用引起的归因交互作用为3.22,在高HbA1c与高Cys-C同时存在时并发GDM的风险中,有57.30%是由于二者的交互作用引起,在仅因为高HbA1c与高Cys-C所导致的GDM患病风险中,有69.72%是由于二者的交互作用引起的,见表4。

表4 HbA1c及Cys-C与GDM的交互作用定量分析Table 4 Quantitative analysis of interaction of HbA1c and Cys-C with GDM

2.5 ROC曲线比较各项指标及交互作用对GDM的诊断价值

采用ROC曲线评价HbA1c、Cys-C及二者交互作用对孕妇并发GDM的诊断价值,结果如表5所示,HbA1c、Cys-C及二者交互作用联合诊断的ROC曲线下面积分别为0.747(95%CI:0.713～0.781)、0.822(95%CI:0.783～0.867)和0.867(95%CI:0.825～0.909),P<0.05,见图2。高HbA1c和高Cys-C协同交互作用诊断GDM的效能优于单独诊断。

图2 各项指标及其交互作用对GDM诊断价值的ROC曲线Fig.2 ROC curves for the diagnostic value of various indicators and interactions for GDM

表5 ROC曲线分析各项指标及交互作用对GDM的诊断价值Table 5 Diagnostic value of ROC curve analysis of indexes and interactions for GDM

3 讨论

3.1 GDM引起母婴不良结局

GDM是导致母婴不良结局的原因之一,我国发病率在3.5%左右,临床特征以孕妇肥胖、血糖大幅升高为主[12]。研究表明,GDM患者妊娠过程中胰高血糖素、垂体激素等分泌增多[13],进而降低胰岛素敏感性,导致机体血糖水平升高[14]。因此,GDM的发生不仅会引起孕妇机体代谢紊乱,增大难产风险,还会影响胎儿的正常发育,造成巨大儿、早产儿等不良结局[15]。故此,探讨导致GDM发病的相关因素,对于临床上预防GDM至关重要。

3.2 HbA1c与GDM的关系

血糖与血红蛋白结合即为HbA1c,其可反映患者短期的血糖水平,并可弥补单次血糖监测的不足[16],研究表明,孕妇的高血糖状态可能是GDM的诱因之一,在孕早期对血糖进行控制可有效预防GDM[17]。本研究中,与健康孕妇相比,GDM孕妇血清HbA1c明显增加,分析可能是孕妇持续的高血糖状态促使葡萄糖转化为非糖物质,同时阻止脂肪分解并促进蛋白质合成,加速绒毛膜对血糖和氨基酸的转运,最终导致GDM的发生[18]。此外,脂代谢异常可能会加重GDM病情程度,GDM孕妇通常伴有HDL-C水平降低,TC、TG及LDL-C水平升高[19]。本研究中,HDL-C是孕妇并发GDM的独立保护因素,推测可能是HDL-C对逆向转运胆固醇起促进作用,促进TG代谢,维持血糖水平[20]。GDM患者因血糖水平过高导致血流动力学异常,引起高血压,引起肾小球压力升高,导致肾小球呈现高滤过状态。高滤过会使肾小球基底膜厚度增加,肾小球内系膜显著变宽,进而损伤肾脏结构。因此,与正常孕妇相比,GDM患者肾功能更低[21]。Cys-C能够自由通过肾小球滤过膜,经过滤和近端小管代谢后释放至血流中,是反映机体滤过功能的重要指标,Cys-C在新陈代谢中对内源性细胞起保护作用,可抑制细胞死亡和其他组织的损害,通过抑制脑损伤分泌的半胱氨酸蛋白酶活性达到保护机体的作用。当Cys-C正常平衡被破坏时,导致患者病情恶化。本研究通过多因素分析发现,孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C均是孕妇并发GDM的独立影响因素,高BMI的孕妇,体内脂肪细胞数量、大小均高于正常人,进而刺激体内炎症因子,发生炎症反应,刺激血管内表皮细胞,使孕妇血压和血糖升高,最终导致GDM的发生[22]。

3.3 HbA1c、Cys-C及其交互作用

在分析GDM发病风险的基础上,我们采用更具有公共卫生学意义的相加模型探讨高HbA1c、高Cys-C对GDM的交互作用。且交互分析结果显示,高HbA1c、高Cys-C对孕妇并发GDM具有协同效应,存在正交互作用,其中两个因素同时存在时GDM患病风险均高于单独存在时的患病风险。ROC曲线分析结果表明,高HbA1c和高Cys-C的协同交互作用对GDM的诊断效能优于二者单独诊断。为了有效预防GDM发病的风险,保证母婴健康,降低GDM的发生率,在妊娠期间,需要对妊娠前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C等因素及早进行诊断排查,适当地增加产检次数,以免患者的病情恶化。

综上所述,HbA1c、Cys-C均是孕妇并发GDM的独立影响因素,并且二者在GDM发病风险中存在协同作用。因此,提倡孕妇合理饮食、加强锻炼、关注血脂和血糖管理,以降低GDM的发生率。但本研究存在一定的局限性,还需通过进一步的前瞻性研究明确高HbA1c和高Cys-C影响GDM发病的机制,从而为临床诊断、治疗提供理论依据。