中医药治疗前列腺癌的临床研究进展

杨雪圆，陈其华，蔡宛灵，朱文雄，杨华

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；3.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）是目前全球男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织报道，至2018年全球新增PCa患病人数130万，累计死亡人数35.9 万，是男性癌症发病谱的第2 位和死亡谱的第5 位［1］。由于PCa 高发于中老年男性，起病较为隐匿，早期临床表现不典型，发现时大多已是局部晚期或已有转移，错过了手术根治的时机［2-3］。近年来，随着饮食习惯的改变、人均寿命的延长及医疗卫生水平的提高，我国PCa的病检率和病死率逐年攀升，严重威胁我国男性身心健康［4］。我国肿瘤登记年报结果显示，60 岁以下PCa 的发病率为6.55/10 万，而60 岁以上人群发病率高达819.05/10 万［5］。尽管基于PCa 的基础研究已经取得了丰硕的成果，但仍未完全阐明其确切的致病机制，进而导致治疗PCa的药物种类较为单一，且疗效欠佳。目前PCa的常规治疗方法主要包括根治性前列腺切除术、内分泌治疗及放射治疗等［6］，内分泌治疗PCa 是主要的干预方式，但经过中位时间18～30 个月治疗后，大部分患者不可避免会进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），此类患者通常以放化疗为主，但会出现不耐受、并发症多、生活质量低、预后差等不良反应［7］。

PCa属“癃闭”“淋证”“癥瘕”等范畴，其病位首先在精室、膀胱，继而影响肾、脾、肝，临床上根据辨证分型可以采用益气养血、健脾补肾、滋补肝肾、益气养阴及祛瘀解毒等法进行治疗。近年来研究证实，中医药能改善PCa患者临床症状，增强机体免疫能力，逆转PCa抗肿瘤药物耐药，延长中位生存周期等，疗效肯定，且兼具个体化优势。本文旨在进一步发掘近年来中医药治疗PCa的应用趋势，通过制定检索方案及纳入和排除标准，检索国内外数据库中关于中医药治疗PCa的临床研究文献进行归纳整理，运用Excel软件对最终纳入的文献进行相关数据录入，建立资料库并做频数分析。

1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方、中国生物医学文献服务系统、重庆维普等数据库，检索时间为2012—2022年。检索方式为主题词结合自由词，英文检索词包 括“prostate cancer”“prostate tumor”“Chinese medicine”“Chinese herb”“acupuncture”“moxibustion”“acupoint injection”“point application theropy”；中文检索词为“前列腺癌”“前列腺肿瘤”“中医”“中药”“针刺”“艾灸”“针灸”“穴位注射”“穴位贴敷”等。

2 纳入标准

①研究对象为PCa患者，不限制年龄、种族、病程；②诊断标准明确；③病例信息翔实；④试验组干预措施以中药和针灸治疗为主，中药分为单方中药治疗、名医经验方治疗等；针灸治疗分为针刺、电针、针灸并用、温针灸、穴位注射、穴位贴敷等；也包括针药结合治疗；⑤对照组干预措施不限。

3 排除标准

①重复发表的文献；②原始数据缺失或无法获取全文；③不符合纳入标准的文献；④试验组未明确记载药物组成或穴位；⑤综述类或动物实验类文献。

4 资料提取

2名研究人员将检索到的文献根据纳入和排除标准筛选后进行资料提取和数据库建立。提取的数据包括诊断标准、疗效标准、辨证分型、随机方法、治疗方法、中药方剂组成、腧穴名称、结局指标、不良反应及随访等。

5 研究结果

通过电子数据库共检索到3 980 篇文献，使用NoteExpress 文献管理软件删除重复文献2 769 篇，再仔细阅读标题和摘要后排除明显不相关文献。按照纳入与排除标准对剩余文献进行复筛，最终获得133 篇文献，均为中文。

5.1 试验组干预措施分布

试验组干预措施主要为联合治疗，包括中药联合化疗治疗9篇，中药联合内分泌治疗66篇，针药结合联合内分泌2篇，针药联合4篇，针灸联合内分泌4篇，针灸联合单纯盆底肌训练5 篇，针灸联合康复护理3 篇，名医经验方40篇。

5.2 中医证型分布

纳入的文献中，中医辨证纷繁复杂，文献中提及的辨证分型有13种，其中以脾虚毒瘀证最多，共19篇，其中包括脾虚毒瘀证、气虚毒瘀证；脾肾两虚证16篇；肾阳不足证15篇；肾虚毒瘀证14篇；痰湿毒蕴7篇；肝肾阴亏证7篇；气阴两虚证5篇；肺肾阴虚证3篇；肾阴不足证3篇；肺气亏虚证2篇；阳虚痰瘀证2篇；脾虚肝郁证1篇；热盛伤阴证1篇。剩余文献中未明确提及具体证型。

5.3 诊断标准

纳入的临床文献中，大部分文献使用单个或多个诊断标准，其中出现频次最高的是各类指南，包括《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》《前列腺癌指南》《前列腺癌临床实践指南》等，其次是各类教材，包括《中医诊断与鉴别诊断学》《泌尿外科学》《中医内科学》，以及《中药新药临床研究指导原则（试行）》等。

5.4 疗效判定标准

纳入的临床文献中，出现频次最高的疗效判定标准是各类指南，包括《中国泌尿外科疾病诊断治疗判定指南》《中国前列腺癌临床诊治指南》，其次是《中药新药临床研究指导原则（试行）》等。

5.5 临床疗效指标

对纳入的临床文献中所使用的临床疗效指标进行统计，包括：有效率、72 h 尿垫用量、尿失禁（ICI-QSF）评分、中医证候评分、血清ALP、生活质量评分、幸福指数、骨转移疼痛（NRS）评分、血细胞检测（WBC、Hb）、最大尿流率、残余尿量、肿瘤标志物［PSA、PSA 密度（PSAD）、游离PSA/总PSA 比值（f/t PSA）］、视觉模拟（VAS）评分、血清5-HT、NE和PGE2水平、卡氏（KPS）评分、去势抵抗发生率、血清免疫指标、疾病相关焦虑程度、国际前列腺症状评分、局部病灶进展时间、远处转移时间等。各研究均采用多个临床疗效指标组合。

5.6 腧穴及经脉的选用情况

归纳统计18 篇文献中试验组干预措施中包含针灸类疗法所选用的腧穴及所属经脉，见表1。结果显示，试验组中的针灸类选穴共有56 个，其中频次较高的有足三里（14）、关元（12）、三阴交（12）、气海（10）、合谷（6）、肾俞（5）、阴陵泉（5）等；针灸类疗法选用的穴位归经以任脉（50）、足太阳膀胱经（33）、足太阴脾经（17）为主。在特定穴中的选择以交会穴（56）、五输穴（44）、募穴（27）及下合穴（19）为多，见表2。

表1 针灸类疗法选穴及穴位归经频次统计

表2 针灸类疗法选用的腧穴及特定穴频次统计

经络学认为“三里有白术之强，桂附之热，参茸之功，硝黄之力。”表明足三里有补益肾气、温中散寒、健运脾阳、培元固本之功；且足三里又是阳明胃经的合穴，“经能统穴”而“合治内腑”，刺激足三里可以提高机体免疫功能，达到防病保健的功效。三阴交为太阴脾经的交会穴，足三阴经在此处相交，三阴交一穴通三经，滋养三阴经，具有疏通下焦、补血活血、调护精室的功效，又因足太阴之筋聚于阴器，故此穴亦可主治下焦精室诸证。关元、气海穴隶属于任脉，又位于下腹部，与先天之肾关系密切，从古籍及近现代临床实践上看多将关元、气海穴用于治疗生殖泌尿系疾患，主要凸显其补益之效，肾主蛰，在于封藏，关元、气海从肾，肾乃先天之本，足三里从胃，三阴交从脾，脾胃互为表里，是为后天之本，先天与后天相互滋养，以此四穴为主要穴，遵循PCa以补益脾肾为本的治疗原则。合谷穴属手阳明大肠经，与足阳明胃经相接，针刺合谷穴能调经和胃，安和脏腑，有利于恢复胃肠功能，发挥药物不能达到的治疗功效。《针灸大成》中提到因久病造成五脏诸虚不足，气阴溃败，久虚成损，损久成劳，导致精神不振，膀胱排尿费力等症者，可针刺肾俞穴来激发肾气，同时与关元、气海穴合用，可将激发的元气引入肾经，加强肾气生理功能。阴陵泉五行属水，有健脾利湿、通利小便之功效，《针灸甲乙经》曰：“阴陵泉主妇人阴中痛，少腹坚急痛。”《通玄指要赋》载：“阴陵开通于水道”，对阴陵泉进行针灸等治疗可以治疗癃闭之小腹胀痛难忍之感。研究发现，电针阴陵泉、三阴交有增加尿道闭合压的功效，可能是一种通过胫神经、阴部神经到骶部的反射结果。

5.7 中药的使用情况

将临床文献中试验组干预措施中运用过的中药组方进行归纳统计见表3。结果显示，试验组中共有151种中药，其中补气药的运用频次最高，为306次，其次是补血药和利水消肿药。

补气药中黄芪、白术、山药使用频次较高。因甘草在方中常作为使药，起到调和诸药之效，故此次不进行详细分析。黄芪归脾、肺经，有补气升阳、利水消肿、行滞通痹等功效，黄芪的有效成分可通过抑制肿瘤细胞增殖和转移、靶向肿瘤微环境、增强机体免疫系统功能等方面发挥疗效［8］。其主要的抗肿瘤成分是黄芪多糖，有研究通过测试PC-3细胞的活性，发现黄芪具有良好的抗瘤作用［9］。

谭武宾等［10］研究发现，白术发挥抗PCa 的作用机制可能是参与调节癌症的细胞增殖、血管生成、突出传递、NO 生物合成、G 蛋白偶联的乙酰胆碱受体信号通路、对缺氧的反应的调控等生物学过程。而白术挥发油对LNCaP 与DU145 细胞表达性激素和PSA 等指标的确有重要影响和意义［11］。山药归脾、肺、肾经，具有补脾益肺、补肾涩精的功效，可平补三焦气阴。脾胃虚弱是PCa 发病之根源所在，故临床上常以山药健运脾胃。补益药作为抗肿瘤的主要中药类别，其优势在于可用于PCa 各个阶段的治疗，放化疗前后、术前术后、去势阶段均有协同增效的作用。

补血药中熟地、当归、白芍使用频次较高。熟地黄经炮制后性味由苦转甘，阴中藏阳，具有填精育髓，滋阴养血之效，可补肾之元气。当归归肝、心、脾经，可补血活血，补中有动，行中有补，为“血中气药”，对于PCa患者气血凝滞、瘀血阻滞的症状最为相宜，常与白芍相须为用。汪仡骁［12］研究证实，当归素可以抑制肿瘤血管的生成以及破骨细胞的分化，提示当归素具有抑制PCa骨转移发生和发展的潜力。

利水消肿药中茯苓及泽泻的使用频次较高。茯苓有利水渗湿、健脾安神之效。茯苓有效成分羧甲基茯苓多糖对PCa细胞周期具有抑制作用［13］。泽泻主治小便不利、腹满、尿血，也具有抗肿瘤的作用。HUANG 等［14］研究证实泽泻提取物能够促使PCa PC-3 细胞中Bax细胞核发生进行性凋亡，从而导致肿瘤组织缩小甚至消失。

清热解毒药中以白花蛇舌草和半枝莲应用最多，白花蛇舌草味苦、甘，可清热解毒、消痈散结，能使恶性肿瘤渐消缓散，其活性成分如蒽醌类、萜类、多糖类、黄酮类等，可直接影响PCa肿瘤细胞的能量代谢，从而在一定程度上抑制恶性肿瘤的复发［15］。半枝莲归肺、肝、肾经，有清热解毒化瘀之效，与白花蛇舌草常配伍使用，增强抗癌解毒的效果。

5.8 随机分配方法

对133 篇文献中提及的随机分配方法进行统计，结果显示，49 篇文献采用随机数字表法，26 篇文献提及随机字样，但未明确指出采用何种随机方法，6 篇文献按照就诊前后顺序随机，3 篇文献按照治疗不同进行分组，49篇文献为不清楚。

5.9 安全性评价和随访

纳入的临床文献中，安全性评价主要有疲乏、潮热、肝肾功、免疫功能情况、消化道不良反应、自汗、盗汗、骨髓抑制情况等。随访内容主要包括患者生存率及复发情况等。

6 小结与展望

中医学认为PCa 病机为本虚标实，以脾肾亏虚为本，痰、瘀、毒结聚于下焦精室为发病之标。脾胃一虚，脏腑无所禀受，气血无法荣养，运化失司，百脉无所交通，易使气机阻滞，血行不畅而致痰瘀，脾胃虚弱，加上年老肾虚，后天之气血无法滋养先天之本体，日积月累，成瘀化毒积于下窍，积久成块，最终出现排尿困难、小便点滴不出、尿血尿痛等情况，说明脾肾亏虚，痰瘀毒蕴是PCa形成的关键因素。

在现代医学的治疗背景下，PCa 患者的诊治过程主要包括围手术期、辅助放化疗期、随访观察期和晚期姑息期等不同时期。在以上各阶段中，PCa 中医药的分期干预可从改善患者尿失禁、减轻放化疗所致的毒副反应、预防肿瘤复发转移、改善肿瘤相关并发症症状和提高生活质量等方面入手，提高PCa 的治疗效果。目前治疗PCa 的根治方法为手术切除，中医药在PCa术前和术后均发挥着重要的辅助作用，术前可以增强患者的免疫功能，术后可以辅助增强治疗效果，减少尿失禁、虚弱、贫血等并发症，促进患者恢复。虽然放化疗或内分泌治疗可以减少肿瘤负荷及延长生存周期，但该类疗法往往伴有一系列不良反应。中医学认为，放化疗属“热毒”之邪，易助火伤阴，此时辅以中医药治疗，可以有效缓解患者的不适症状、改善患者生活质量。内分泌治疗通过抑制人体雄激素水平以达到控制PCa 生长的目的，但不可避免的会出现部分雄激素缺乏综合征，这对中晚期PCa患者的预后极为不利，中医药的介入可发挥减毒增效的作用，在雄激素缺乏综合征的治疗中优势尤显，因此安全有效的内分泌治疗联合中药方案成为研究重点。归纳本次临床文献中试验组的干预措施可以发现，大部分文献均采用中医药联合化疗或内分泌治疗的方法。且本次纳入的文献具有以下特点：中医药治疗方法丰富多样，包括中药汤剂、中成药、针灸、电针、针刺、耳穴压豆、温针灸、腕踝针、穴位贴敷、火龙灸等疗法，其中常用方剂为前列消癥汤、四君子汤、前列腺癌方、六味地黄汤、八正散、扶正抑瘤方、周氏芪凌汤、益气解毒祛瘀方、桑螵蛸散等。

针刺和艾灸均具有补益与疏通之效，对于PCa 肝脾肾不足、痰瘀毒阻滞的病因病机具有针对性。在众多PCa 相关症状中，针灸疗法主要集中在治疗PCa 根治术后尿失禁、PCa 抗雄激素治疗后潮热、PCa 骨转移相关性疼痛。尤其针灸的镇痛效果，对于PCa 伴发骨转移患者，除延缓癌症进展外，还可有效缓解骨痛。可以初步证实以针刺、艾灸、电针等为主的中医外治法在PCa 相关症状的治疗中能够起到积极的作用，减轻患者临床症状，改善生活质量，安全性高，值得推广应用。

纳入文献的中医证型繁多；结局指标数量多但较为一致，主要评判患者疗效、肿瘤标志物、生活质量及是否有效延长生存期等；但在梳理文献的过程中也发现一些问题，如文献整体方法学质量较低，大部分文献未提及疗效标准，诊断标准与疗效标准不统一，部分文献不注重盲法的实施，很少有文献提及随访。

综上所述，可以看出中医药在PCa 治疗中主要以辅助为主，联合现代医学治疗，改善PCa 患者生存质量，降低复发、转移和去势抵抗发生率，提高远期疗效。相关研究发现，中药对机体健康细胞的损害相对较小，不会因祛邪治疗而对机体产生新的损害，在帮助癌症好转的同时，也逐步提高患者的免疫力，这也充分展现了中医既祛邪又扶正的双向调节作用。且越来越多的学者们将中医的辨证论治与现代医学的放化疗及内分泌治疗相结合来治疗PCa。因此，把握好PCa 的中医药治则核心、病因病机、治疗靶点和确切疗效，是今后攻克的重点。