妊娠期中心性浆液性脉络膜视网膜病变的危险因素研究进展

1 妊娠期激素变化

1.1 糖皮质激素(GCs)

多种途径使用的GCs与CSC相关。Azad等[1]等研究发现,约12%的患者在发病前一年内接受过不同给药途径的GCs治疗,包括口服、静脉注射及肌肉注射等。然而,Liang等[2]研究发现,即使未接受过任何GCs治疗,CSC患者的血清皮质醇水平及24小时尿皮质醇水平仍存在升高。提示GCs的内源性代谢活动也与CSC存在关联。

GCs具有维持妊娠状态及诱导胚胎发育的功能,在妊娠期间变化显著。Liang等[3]研究发现皮质醇、可的松在中期妊娠持续上升,在分娩前即妊娠晚期到达顶峰,在分娩后下降。Park等[4]在研究11例妊娠CSC的患病情况时发现,CSC集中发生在第29孕周,且患者在分娩后视力均获显著改善。可见,GCs水平随孕周的推移而升高,在分娩后随即降低。而临床研究表明CSC主要发生于妊娠晚期,且在分娩后,多数病例的症状可得到自然改善,这与GCs的水平改变相符。另外,在动物实验中,通过注射GCs可以观察到脉络膜厚度的显著增加,但是目前的临床研究显示,尽管孕妇的GCs水平有升高,但在没有发生先兆子痫的情况下脉络膜厚度并没有显著增厚[5-6]。推测发生CSC的孕妇与健康孕妇在GCs的代谢模式上可能存在差异,需要进一步前瞻性研究来验证。

目前免疫荧光染色发现,RPE及脉络膜中存在大量GCs受体表达[2],但GCs诱发CSC的潜在机制仍不清楚。据报道,GCs水平过高可能影响脉络膜循环,降低脉络膜血管的自我调节及改变脉络膜毛细血管的渗透性,在大鼠上注射皮质酮后,可观察到脉络膜血管的显著扩张[5]。

1.2 盐皮质激素(MCs)

妊娠期间胎盘分泌大量雌激素,使血管紧张素原在肝脏的合成增多,进而导致醛固酮水平在妊娠期间逐渐上升[7],而升高的MCs可能是与妊娠CSC相关的因素之一。Zhao等[5]在大鼠上发现醛固酮可导致脉络膜厚度增加,他们认为这与MCs上调小电导钙依赖性钾通道介导血管扩张效应,进而增加血管渗透性有关,提示MCs是CSC发生的潜在危险因素。该观点得到了遗传学研究的支持。van等[8]通过遗传关联研究发现定位于NR3C2基因的rs2070951是与慢性CSC相关的一个易感位点,而该基因则负责编码MC受体(MR)。目前一些临床研究也显示MR拮抗药物对CSC具有改善作用。Venkatesh等[9]通过前瞻性研究发现,依普利酮能改善视力及促进SRF吸收。然而,Lotery等[10]在对57例接受依普利酮治疗的CSC患者与接受安慰剂治疗的57例对照的研究中发现,依普利酮并没有在视力改善上显示出明显优势,且依普利酮组在改善SRF厚度的治疗效果上劣于安慰剂。还有一个亟待解决的问题是,目前有关脉络膜MR的研究都是通过大鼠、乳鼠等啮齿动物完成的,尚没有研究证明人类的脉络膜组织具有同样的MR表达。

1.3 性激素

性激素方面,由于CSC在男性中的高发病率,睾酮等雄激素被认为是与之相关的重要因素。在Zhao等[11]的研究中,与SRF未消退的CSC患者相比,SRF已消退的CSC患者血清总睾酮水平较低,但仍高于健康对照组。妊娠期间,孕妇的睾酮水平也存在显著变化。Wang[12]等在对芬兰322例孕妇的横断面研究中发现,孕妇的血清睾酮水平在妊娠早期便出现升高。然而,这些研究无法说明睾酮等雄激素与CSC发生直接相关,且目前在脉络膜及RPE中仅发现微量的睾酮及其他雄激素受体的表达[7],因此睾酮参与CSC发生的具体致病机制有待进一步研究探明。

2 精神因素

2.1 压力

心理压力是多种疾病的发展诱因,也与眼部疾病密切相关。Sesar等[13]则发现CSC患者在面临压力时更为敏感,在生活中更容易积累压力,与未患有CSC的健康对照组相比,CSC患者的压力水平更高,处于高压力状态的CSC患者人数是健康对照组的3倍。而受到经济、社会环境与家庭环境的影响,女性在妊娠期间面临更多的压力来源。而相较非妊娠女性,她们在处理压力时存在更多阻力和干扰。约有6%的孕妇处于高压力水平,而多达78%的孕妇处于中、低压力水平[14]。可见不同程度的心理压力在孕妇群体中普遍存在,对孕妇进行心理管理与心理支持可能有助于减少CSC的发病风险。

目前压力如何参与CSC发病的具体机制尚不明确。可能的致病途径是通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)的活动,进而改变下游GCs的代谢,影响脉络膜血管微环境。精神因素对脉络膜及RPE的影响可能是多途径、多因素的,不同的影响因素可能在妊娠期共同参与CSC的发病。

2.2 心理障碍

许多CSC患者伴有焦虑、抑郁等心理障碍,研究表明妊娠期频发的心理障碍与CSC可能存在关联。Ji等[15]在对134例CSC患者及134例对照的研究中发现,CSC患者中抑郁及焦虑的发生率显著高于健康对照组。Kim等[16]则发现,相比于抑郁程度低的CSC患者,抑郁程度严重的CSC患者具有更大的脉络膜高渗透区。

心理障碍可能同样通过影响GCs代谢参与CSC发生,研究发现抑郁可降低GCs介导的HPAA负反馈回路敏感性,从而促使皮质醇等GCs水平升高[17]。

3 循环系统

3.1 血容量增加

脉络膜具有丰富的血管结构,这一特征使脉络膜容易受到循环系统改变带来的影响,比如妊娠期间血容量增加及其他血流动力学改变等。Spaide等[18]发现存在涡静脉阻塞、颈动脉-海绵窦瘘情况下,脉络膜表现出静脉扩张、延迟充盈及血管渗透性提高。因此他们认为静脉外流受阻是CSC的病因之一,脉络膜血容量增加导致血管内压力升高造成管壁损害,渗透压力增加进一步损伤RPE屏障功能并产生SRF。Brinks[7]等则提出脉络膜同时受到高负荷状态与GCs的影响,使脉络膜血管内皮功能及RPE细胞间的紧密连接受损,最终导致渗漏发生。推测妊娠期间循环血容量增加及血液高凝状态等因素可能提升脉络膜的静脉外流阻力,从而为CSC的发病创造条件。吻合支是当血管处于高负荷时常见的代偿反应,超过90%的CSC及其他肥厚型脉络膜谱系疾病患者具有涡静脉吻合支样改变[19]。但目前尚没有研究报道涡静脉在妊娠期间的形态变化,随着眼底影像学技术的发展,光相干断层扫描血管造影等手段可以在避免使用造影剂的情况下显示孕妇的脉络膜结构特点,期望未来进一步研究以明确脉络膜高负荷机制是否与妊娠CSC存在相关。

3.2 血压波动

血压变异性(BPV)指血压在固定时间周期内的变化程度。有研究等[20]利用动态血压监测发现CSC患者在昼间及24小时内的BPV指数均存在升高,提示CSC患者可能存在不稳定的血压波动。同时,妊娠期间BPV总体增加,且收缩压BPV随孕周推移升高[21]。深入研究BPV等相关的血流动力学指标可以为评估妊娠期间CSC的患病风险提供新的参考依据。

4 阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)

OSA也是与妊娠CSC相关的一个危险因素。妊娠期间因体重增加及舌增大等因素,孕妇具有较高的患病风险,OSA在妊娠早期的患病率为10.7%,在妊娠晚期则增加至24.1%[22]。OSA已成为影响孕妇睡眠质量的一大原因,并被认为与多种不良妊娠结局有关,危害孕妇及胎儿的健康。一项回顾性队列研究显示CSC的发病率随OSA的诊断而增加[23]。其致病机制可能与夜间反复缺氧导致的类应激源样改变,刺激HPAA致其功能失调有关。

改善缺氧可能减少CSC的发生风险。Liu等[24]的研究发现接受持续气道正压通气治疗(CPAP)的OSA患者发生CSC的患病率显著降低。由此可见,对于患有OSA的孕妇,CPAP等多学科的联合干预对妊娠CSC的预防具有潜在价值。

5 总结与展望

综上所述,大量研究显示皮质类固醇、精神压力、情绪障碍、循环系统改变及OSA等对CSC在妊娠期间的发生均存在影响。多个因素和CSC的发病趋势在时间上呈现出一致性,目前还需要更多的前瞻性研究明确不同因素在妊娠过程中与CSC的关系。对妊娠期间原发或继发的病理性改变如高血压疾病、OSA等进行干预,对孕妇进行定期心理疏导等可能对预防妊娠CSC具有积极意义。虽然这些因素在妊娠期间的具体作用机制尚不明确,但HPAA轴活动失调是部分危险因素的共同作用机制,表明内源性GCs对脉络膜血管微环境的影响是妊娠CSC发病的关键。此外,BPV、血清及唾液皮质醇水平等可能是评估妊娠CSC发病风险的潜在生物标志物,通过更高等级的循证医学证据明确量化不同干预手段在其中的影响是未来的研究方向。