胰腺移植术后早期移植胰腺血栓形成的危险因素分析

李美思，董建辉，乔鹏飞，吴基华，秦科，蓝柳根，雷志影，王洪良，孙煦勇

（1.广西医科大学第二附属医院移植医学中心，广西器官移植临床医学研究中心，广西器官捐献与移植研究重点实验室，广西 南宁 530007；2.中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院器官移植科，广西 南宁 530000）

同期胰肾联合移植仍然是目前治疗糖尿病合并终末期肾病的最有效治疗方法。据统计目前全球胰腺移植已超过40000 例［1］。尽管受者和移植物存活率有所提高，但全球范围内进行的胰腺移植数量有所下降［2］。这可能是由于术后并发症发生率高，导致移植物丢失［3］。而胰腺移植早期移植胰腺丢失主要的原因仍然是移植胰腺血栓形成，据报道大多数移植中心发病率为10%～20%［4］，也有报道发病率约为7.4%［5-6］。目前胰腺移植术后血栓形成的发病机制都不太确切。各移植中心对防治血栓形成都有不同的方案，目前尚无统一的标准方案证明可以预防移植胰腺的血栓形成。本研究旨在评估导致胰腺移植术后早期血栓形成的危险因素，以便找出更合理的方案来预防胰腺移植术后血栓的形成，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料：选取2019 年11 月至2023 年7 月在广西医科大学第二附属医院完成的30 例脑死亡器官捐献（donation after brain death，DBD）供体行胰肾联合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK）受者及2015 年1 月至2019 年8 月在中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院完成的46 例DBD 供体SPK 受者，总共76 例均由本移植团队完成。回顾性地从病历中提取供受者资料，对于供体，我们评估了性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、脑死亡原因、移植胰腺冷缺血时间（cold ischemia time，CIT）、血清肌酐、淀粉酶和血钠水平（表1、表2）。对于受者，我们分析了性别、年龄、BMI、透析时间及透析方式、移植手术方式选择、供胰血管重建技术、术后抗凝方案制定、术后淀粉酶、血肌酐、凝血功能等（表2、表3）。

表1 供者基本临床因素及构成比

表2 供受者年龄分布特征

表3 受者基本因素及构成比

供体均为脑死亡供者，死亡原因中颅脑外伤59 例、非外伤引起脑出血11 例、脑梗死1 例、脑肿瘤3 例、服用抗抑郁药中毒1 例、蛇咬伤1 例（表1）。移植胰腺外分泌引流方式中，膀胱引流术21 例，肠腔引流术55 例，移植受者中男性59 例，女性17 例（表3）。对供受者相关资料进行统计分析胰腺移植术后移植胰腺血栓形成的危险因素。

1.2 器官获取、保存和修整：采用腹部多器官联合切取法，原位UW 液和高渗枸橼酸盐嘌呤（HC-A）液灌注，于0 ～4℃保存［7］。修整时，靠近十二指肠侧结扎胆总管，在供胰上缘断离门静脉，用供者髂静脉或口径匹配的髂动脉以及腹主动脉代替髂静脉延长门静脉2 ～4 cm。修整解剖腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉和胃十二指肠动脉，将肝总动脉末段和胃十二指肠动脉起始段留给肝脏，供胰的胃十二指肠动脉与肝总动脉端端吻合或选取供者肠系膜上动脉口径相当的血管搭桥。用肠道切割闭合器切割并闭合胰头两侧十二指肠远、近端长约8 ～10 cm，用1 号丝线包埋浆膜层，在胰腺尾部切除脾脏。用UW 液灌注胰腺观察是否充盈良好，有无明显渗漏，修剪供胰动脉开口，胰腺修整完毕［8］。

1.3 胰肾联合移植手术方式：76 例胰肾联合移植中有1 例为同一切口供体胰腺和肾脏均放在右下腹一侧，其余75 例供肾植入左侧髂窝，供胰植入右下腹腔内或右侧髂窝腹膜外，将腹主动脉袖片或腹主动脉和肠系膜上动脉开口共瓣与髂外动脉或髂总动脉作端侧吻合，供胰静脉与髂外静脉或髂总静脉端侧吻合。膀胱引流术式21 例，胰头朝向受者尾侧，供胰十二指肠与膀胱右顶部作侧侧吻合，并于耻骨联合上方放置膀胱造瘘管；空肠引流术式55 例，胰头朝向受者头侧，供胰十二指肠与受者上段空肠作侧侧吻合［8］。

1.4 免疫抑制剂及其他药物治疗：免疫诱导方案：61 例用巴利昔单抗，15 例用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，ATG）1 ～1.5 mg/（kg·d），术中1000 mg甲强龙冲击、术后前3 d 分别用500 mg、250 mg、250 mg 甲强龙冲击治疗，他克莫司（tacrolimus，Tac）+吗替麦考酚酯/麦考酚钠肠溶片+醋酸泼尼松作为维持免疫抑制方案，术后第2 ～3 天开始口服Tac，起始剂量为0.05 ～0.1 mg/（kg·d），根据血清药浓度、CYP3A5 药物代谢基因类型调整用量。泼尼松初始剂量为30 mg，每3 ～5 天减5 mg，血糖控制不佳的可快速撤减激素。抗凝方案：47 例受者使用小剂量肝素持续泵入后序贯改用阿司匹林，29 例未使用肝素抗凝，术后第1 天开始使用阿司匹林肠溶片（100 mg/d）。

1.5 移植物监测及相关数据收集：供体、受体和移植相关的危险因素（表2）。移植后前3 d 每小时检测血糖、每6 h 监测血常规、凝血四项、肝肾功能、血脂、血尿淀粉酶、ACT 等指标。术后前5 d 每天上午监测TEG、移植胰腺多普勒超声检查，出院前行下腹部CTA、CTV 检查，出院后门诊1 周随访1 次，连续复查3 周稳定改为2 周复查1 次，3 个月后病情稳定可1 个月随访1 次。

1.6 统计学处理：采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用t 检验、χ2检验、二元Logistic 回归分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 受者结果：在研究期间，共进行了76 例SPK手术，男性59 例（77.6%），患者的中位年龄为44 岁。69.3% 患者的BMI 正常，15 例（19.7%）早期发生移植胰腺丢失，其中11 例因移植胰腺血栓形成（14.5% ）丢失，2 例因泛耐药细菌感染引起腹腔大出血紧急切除胰腺，2 例因吻合口漏后继发感染切除移植胰腺。对受者年龄分＜30 岁、30 ～39 岁、≥40 岁各年龄段进行统计分析，结果为受者年龄对胰腺移植术后血栓形成无明显影响，差异无统计学意义（表2、3）。

2.2 供者结果：76 例供体均为DBD 供体，供者大部分为男性68 例（89.5%），中位数年龄为27.7 岁，BMI 中位数为20.57 kg/m2。最常见的脑死亡原因是创伤性脑损伤59 例（77.7%），非外伤引起的脑出血11 例（14.5%），脑肿瘤3 例（3.1%）（表1），供体胰腺冷缺血时间中位数为7 h。对供体年龄分＜20 岁、20 ～29 岁、≥30 岁各年龄段进行统计分析，结果为供者年龄对胰腺移植术后血栓形成无明显影响（表2），差异无统计学意义。

2.3 术后血栓形成因素：供受体年龄增加与胰腺血栓形成关系不大（P ＜0.05），无统计学差异。受体BMI 与移植胰腺血栓形成关系密切（P=0.014），差异有统计学意义。胰腺外分泌液引流选择方式对移植胰腺血栓关系不大（P=0.490）。采用动脉或静脉来延长供胰静脉与胰腺移植术后血栓形成有关（P=0.020）。术后接受小剂量肝素泵入后序贯用阿司匹林比单用阿司匹林的受者血栓形成的发生率较低（P=0.038）。供者淀粉酶的变化是移植胰腺血栓形成的危险因素（P=0.045）。受者术后第7 天D 二聚体（D-dimer，D-D）的变化是移植胰腺血栓形成的危险因素（P=0.007），具有统计学意义（表4、表5）。

表4 胰腺移植术后移植胰腺血栓形成危险因素的单因素分析（±s）

表4 胰腺移植术后移植胰腺血栓形成危险因素的单因素分析（±s）

注：＊为有显著统计学差异；糖尿病类型分类为：1 或2 型糖尿病；手术方式类为：ED 或BD；动脉或静脉桥接血管：胰腺静脉使用动脉桥接或髂静脉桥接。

供受者临床因素血栓组无血栓组P供体年龄（岁）32.55±11.0227.52±8.490.076供者BMI（kg/m2）21.11±1.8022.15±3.630.360热缺血时间（min）1.36±1.751.41±1.500.920冷缺血时间（h）8.68±1.457.00±1.70 0.030＊供体淀粉酶（U/L）333.82±476.87155.75±172.21 0.024＊受者年龄（岁）44.55±11.3243.94±10.460.607受者BMI（kg/m2）23.02±2.3320.76±2.63 0.090＊透析时间（月）21.82±17.0520.92±17.720.880受者淀粉酶 3 d（U/L）308.55±298.76168.43±119.35 0.007＊受者淀粉酶 7 d（U/L）1785.36±5707.52166.66±129.82 0.020＊D-D 7 d（ng/ml）1608.29±1188.663152.82±3713.97 0.009＊D-D 1 M（ng/ml）816.02±1382.012421.18±3049.41 0.005＊Cr 14 d（μmol/L）233.82±258.72124.26±128.60 0.031＊Cr 1 M（μmol/L）236.45±242.18107.94±77.13 0.001＊

表5 胰腺移植术后移植胰腺血栓形成危险因素的多因素二元Logistic 回归分析

2.4 术后血栓形成结果：15 例移植胰腺丢失中有11 例因血栓形成（14.5%），大多数为静脉血栓。2 例为动脉血栓，其中1 例的原因为供者是未成年，其动脉细小，另外1 例考虑为静脉血栓形成后继发引起的动脉血栓。在血栓形成中，有10 例是供胰静脉用髂静脉延长，1 例是使用腹主动脉或髂动脉来延长供胰静脉出现血栓（P=0.020），差异有统计学意义。术后1 周左右持续小剂量肝素钠泵入后阿司匹林序贯口服方案较未使用肝素钠而直接口服阿司匹林肠溶片的血栓形成显著减少（P=0.038），差异有统计学意义。为了更好地分析理解影响移植胰腺血栓形成的因素，我们提出了一种多元逻辑回归模型。是否使用腹主动脉或髂动脉来延长胰腺静脉以及抗凝方案合理使用、供者的高淀粉酶对血栓形成增加相关，具有统计学意义。而供者的冷缺血时间对胰腺血栓形成关系不大，无统计学意义（表4、表5）。

3 讨 论

胰肾联合移植术是治疗糖尿病合并终末期肾病最有效的方法，胰肾联合移植手术较复杂，术后并发症较多，早期移植胰腺功能丢失的主要原因是移植胰腺血栓形成［9］。目前，国内尚无对胰腺移植术后血栓形成的机制及预防的指南，因此本研究目的是探讨胰腺移植术后早期血栓形成的危险因素，以便更好地开展胰腺移植相关工作。

自1966 年世界首例胰腺移植以来，对供体和受体选择、新型免疫抑制的推出和手术技术改进，使得人和移植胰腺存活率均稳步提高［10］。然而，围术期移植胰腺切除的发生率可达10%左右，给医院在胰腺移植发展方面造成很大的影响［11］。一些研究表明，同种异体胰腺移植术后早期血栓形成与受体和供体的一般特征如年龄、BMI、性别、冷缺血时间以及保存液的类型和灌注液的总量之间有关系［12-13］。此外，为了减少胰腺移植血栓形成的发生率，在移植手术中也在不断改进移植手术技术。在本中心，不断改良供胰血管重建技术及植胰的血管缝合位置等手术技术，比如采用腹主动脉或髂动脉延长胰腺静脉血栓形成的发生率明显降低。在研究统计中，观察到供受者年龄对胰腺移植术后血栓形成无明显影响，无统计学意义。可能和本移植中心对供受者年龄选择严格有一定关系。研究表明，在有经验的器官获取团队以及移植外科医师可以降低术后胰腺血栓的发生率［6］。而我们发现术后第7 天D-D 升高与移植胰腺早期血栓形成常发生在术后1 周左右，时间上是相吻合的，供者的高淀粉酶血症是移植胰腺血栓形成的危险因素。

本中心11 例患者发生血栓形成导致移植胰腺丢失几乎都是静脉血栓导致。动脉血栓形成被认为是继发于静脉血栓形成。本中心移植胰腺血栓的发生率与文献报道大致相似，尽管也有一些中心报道的血栓发生率更低［14］，目前关于移植胰腺血栓形成机制及原因知之甚少，一些学者认为这是由于修整胰腺时结扎了肠系膜上静脉和脾静脉远端产生静脉盲端的原因，改变了胰腺原有的生理血流，从而导致静脉淤积和内皮损伤，继而出现血栓形成［15］。因为，在移植胰腺切除术中动脉吻合口通畅，2 例考虑动脉血栓形成，其中1 例分析认为未成年供体动脉细小因素导致血栓形成，另外1 例考虑为静脉血栓形成后继发引起的动脉血栓。我们在术中探查发现绝大部分胰腺血栓形成都曾出现胰腺静脉受压痕迹，后来我们探索性改用供者的腹主动脉或髂动脉来延长胰腺静脉获得良好的效果，这可能是由于动脉弹性好，管壁较静脉厚，不易引起机械性压迫。所有用动脉延长胰腺静脉的只有1 例患者出现血栓形成（P=0.020），差异具有统计学意义。所以对手术技术的改进及修整胰腺血管重建的改良可以减少血栓的形成。

然而，对于术后抗凝，各移植中心无相对统一方案，我们在胰腺移植术后使用小剂量肝素钠持续泵入5 ～7 d 后序贯使用阿司匹林治疗比术后第1 天开始使用阿司匹林患者血栓的形成明显减少［8］（P=0.038），具有统计学意义。这与Harbell 等［16］最近发表的研究结果一致。Raveh 等［17］研究结果表明，持续静脉注射肝素血栓预防的使用，以显著降低血栓形成的风险，虽然有可能带来出血风险的增加，出血的患者中，大部分患者的活化部分凝血酶原时间＞60 s。这表明较低的目标APTT 值可以在不影响疗效的情况下减少出血风险。这与我们中心的抗凝方案及临床疗效基本是吻合的。因此在密切检测APTT、血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）等情况下使用是安全可靠的，在预防移植物胰腺血栓方面疗效肯定［8］。

而我们统计发现胰腺外分泌液膀胱引流和肠腔引流手术方式对血栓形成影响不大，无统计学意义。一些研究指出肠引流移植增加血栓风险［17-18］，还有一些研究用膀胱引流管术式对移植胰腺血栓形成有显著的保护作用［19］。胰腺外分泌液肠腔引流，虽然在某些研究中比膀胱引流产生血栓形成率高，但仍被许多中心使用而且确实给患者带来了更高质量的生活以及长期移植物存活。这可能由于与膀胱引流相关的慢性泌尿系统并发症有关。

一些研究表明，供体年龄增加与移植胰腺血栓形成及移植胰腺丢失关系密切，受体年龄对胰腺移植血栓形成影响不大［18］。供体和受体肥胖，临床测量BMI ＞30 kg/m2，都被广泛认为是同种异体胰腺移植物血栓形成的危险因素［20］。研究发现供受体年龄增加与胰腺血栓形成关系不大，没有统计学差异，与相关报道有一定的矛盾，这可能与本中心对供受者的年龄选择严格有一定的关系。我们研究中发现受体肥胖、BMI 越大与移植胰腺血栓形成关系密切，有统计学意义。

对供受者血淀粉酶进行胰腺移植术后血栓形成的单因素分析发现供者术前高淀粉酶血症、受者术后3 d 和7 d 淀粉酶升高对血栓形成有显著影响，但是再用多因素二元Logistic 回归分析的结果表明受者术后第3、7 天淀粉酶升高对胰腺血栓影响无统计学意义，而供者术前高淀粉酶血症对胰腺移植术后血栓形成关系密切，有统计学意义。研究表明，胰腺移植术后胰腺炎为移植胰腺血栓形成的独立危险因素［21］。

综上所述，供者淀粉酶、受者BMI、动脉或静脉桥接技术、抗凝方案合理制定等对胰腺移植术后血栓形成因素显著。值得强调的是，鉴于其单中心、回顾性设计，本研究有一些局限性。总之，胰腺移植术后移植胰腺血栓形成仍然是移植胰腺丢失的一个重要原因。