心脏移植术后急性肾损伤研究进展

包旭，王永旺

（1.桂林医学院研究生学院，广西 桂林 541004；2.桂林医学院附属医院麻醉科，广西 桂林 541001）

自1967 年第1 例终末心衰患者成功接受心脏移植手术以来［1］，进行心脏移植手术的数量呈现逐年增长的趋势［2］。心脏移植手术作为终末心衰患者的有效治疗方法，极大提升了患者的生存率以及生存质量［3］。然而，心脏移植术后最常见的并发症为心脏手术相关性急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI），其发病率为所有接受手术患者的5%～42%［4］，严重的CSA-AKI 可使患者短期内肾功能迅速恶化，其院内病死率也会随之增高（3.8%比16%，P ＜0.05），尤其是对于需要肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的患者［5］，影响了其术后生存率。研究发现，心脏移植手术后肾损伤患者90 d 内病死率为非肾损伤患者的1.48 倍［6］。本文将从术后急性肾损伤的病理生理机制、危险因素、诊断、预防以及治疗展开详细讨论。

1 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的定义、分期和诊断

虽然CSA-AKI 在心脏移植患者中很常见，但是近20 年内学术界对其定义尚无共识［7］。目前学术界根据CSA-AKI 不同的诊断方法对其超过35 种不同定义［8］。大多数学者使用急性肾脏损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）或2005 年发布的RIFLE 标准来对AKI 进行分级。这些标准对CSA-AKI 的定义基于血清肌酐水平或变化（至少增加基线的1.5 倍）以及尿量〔至少持续6 h ＜0.5 ml/（kg ·h）〕进行分级［9］。但是，心脏手术后应用AKIN 和RIFLE 标准诊断证据并不充分，因为这些标准并没有校正因术中使用体液复苏和体外循环泵灌注过程中由于流体平衡引起的血清肌酐变化。此外，RIFLE 标准将所有接受RRT 的患者都归类于“衰竭”阶段，因此RIFLE 无法用于判断是否应启动RRT［10］。另一项名为改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）的诊断标准灵敏性更高，而且同RIFLE 与AKIN 标准相比，KDIGO 分级可以更好的预测院内病死率［11］。任何过去1 周接受过心脏手术且可按照KDIGO 标准进行分级的AKI 患者都被定义为CSAAKI。KDIGO 对于CSA-AKI 的定义如下：① 48 h 内血肌酐升高0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）以上；② （已知或推定）1 周内血肌酐升高1.5 倍以上；③ 尿量少于0.5 ml/（kg·h）持续6 h 以上。

表1 KDIGO 分级标准

近年来，学术界补充提出运用新型生物标记物来辅助CSA-AKI 诊断的观点，例如尿微球蛋白α1、N-乙酰基-β-d-氨基葡萄糖苷酶、谷胱甘肽转移酶-π、血清和尿中的中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）［12］。然而，对于大部分接受过心脏手术的患者来说，生物标记物的运用较为复杂且未被广泛使用。KDIGO 仍为目前诊断CSA-AKI 的临床“金标准”。

2 心脏移植术后发生AKI 的病理生理学

尽管CSA-AKI 发生率呈持续上升趋势，其病理生理学机制仍未被研究透彻。CSA-AKI 发病原因复杂，对于不同患者而言，其症状及病程也不尽相同。CSA-AKI 的发生可能包括以下几种原因：术中器官低灌注、缺血/再灌注损伤、神经体液激活、炎症因子分泌、氧化应激、肾毒素的产生以及机体自身因素。心脏移植术后AKI 通常与肾脏灌注不足相关，这是由于与体外循环（cardiopulmonary bypass， CPB）相关的非搏动性灌注、血液稀释以及温度快速变化等原因所致。除了体外循环引起的血流动力学变化外，低心排血量也是CSA-AKI 的常见诱因［10］。此外，研究发现，体外循环下心脏手术由于血液暴露于灌注泵中以及手术对组织的损伤，机体会激活多种炎症通路并促进促炎细胞因子的生成［11］。此外，氧化应激也是导致CSA-AKI 的重要原因。一些动物研究中发现，CPB 期间由于血管内溶血释放的自由基和催化铁与心肌损伤和CSA-术后AKI 有关［12］。

3 心脏移植术后发生AKI 的危险因素及预防

3.1 危险因素：大部分严重的CSA-AKI 都需要进行透析，轻微的肾功能减退都可能增加慢性肾脏疾病发生的风险［15］。由于目前缺乏特效药物治疗CSA-AKI，因此，针对相关危险因素并有效预防其发生是提高患者术后生存率的重要方法。

术前危险因素包括血肌酐升高、术前使用主动脉内球囊反搏术、脑血管疾病、糖尿病、左心室射血分数少于40%［16］以及高脂血症［17］等，其中血肌酐的一过性升高与远期的病死率相关［18］。术中及术后危险因素包括体外循环时间过长、手术时间延长、术后立即使用环孢素、移植物缺血时间延长，血红蛋白、血细胞比容、血小板计数降低，大量输血、术后出血、手术二次探查、术后右心衰竭、ECMO的使用、机械通气、周围血管阻力增加、右房压升高，肺动脉搏动指数降低以及心脏压塞等［19］。免疫抑制剂广泛应用于心脏移植术中，他克莫司引起的AKI 是一种严重的并发症。冠脉外循环对AKI 的形成发展起促进作用［20］，在一项33 个随机对照回顾性研究中发现，在1732 例接受心脏手术的患者中，与体外循环下冠脉搭桥术相比，非体外循环下冠脉搭桥术可能减少患者罹患AKI 的风险（RR=0.87，95% CI=0.77 ～0.98）［21］。

3.2 预防手段 KDIGO 指南指出，预防术后AKI 应注意以下几点原则：停止使用肾毒性药物、积极控制血糖、实时监测血肌酐水平与尿量的同时注意维持血流动力学稳定［22］。心脏移植术后AKI 是由于低心排血量或低血压所带来的肾血流灌注不足所引起的，因此临床上主要以扩容及使用正性肌力药物作为CSA-AKI 有效的预防方式。同时，临床上还提倡使用静脉补液及血管活性药物避免低血压的发生。近年来有研究发现利钠肽可以增加大鼠模型的肾血流量，从而起到保护肾脏的作用［23］。利钠肽由心钠素、脑利钠肽和C 型利钠肽组成，以仿人体钠尿肽形式的药物心钠素和脑钠素可能具有肾保护的特性，其通过抗炎和上调血管紧张素Ⅱ的方式减少肾脏缺血/再灌注损伤［24］。此外研究发现［25］，对于体外循环下心脏手术患者来说，使用右美托咪定有肾保护作用。上述这些疗法可以通过有创手段（例如测定心输出量、平均动脉压、心脏充盈压、脉压变化、混合静脉血氧饱和度以及经食管和/或经胸超声心动图）进行监测。一些辅助检查手段也可以提示低灌注的发生，例如体格检查（外周温度和毛细血管回流时间）、血乳酸水平、尿量、血红蛋白浓度以及肌酐浓度。

4 心脏移植手术后AKI 的治疗

4.1 治疗时机：在所有CSA-AKI 患者中，需接受RRT 的占到全部患者的2%～6%［26］。因此，是否接受RRT 以及何时开始实施治疗对于CSA-AKI 患者而言尤为重要。虽然接受RRT 的理想时机尚无统一标准，但是根据研究发现，相较于较早（心脏手术后≤3 d）开始进行RRT，术后3 d 后进行RRT的患者住院时长及院内病死率都显著提高，其肾功能也将进一步恶化［27］。因此，对于已经发生CSAAKI 的患者而言，尽早开始接受RRT 是非常必要的（表2）［28］。

表2 急性肾损伤中开始肾脏替代治疗的常规标准

4.2 治疗模式及滤器选择：RRT 治疗模式有以下几种：连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT）、间断血液透析（intermittent haemodialysis，IHD）以及延长每日透析（extended daily dialysis，EDD）。其中，CRRT 常用于血流动力学不稳定的患者，其运用旨在维持患者的血容量稳定、纠正酸碱失衡及电解质紊乱、治疗尿毒症，这种治疗模式比IHD 更加持久缓慢。KDIGO 指南指出，建议血流动力学不稳定的患者选择CRRT 治疗模式［28］。

4.3 肾脏替代治疗的持续时间：CSA-AKI 患者进行RRT 的最优持续时间尚无统一定论。一项前瞻性的观察研究评估了持续性静脉一静脉血液透析滤过（continuous venovenous haemodiafiltration， CVVHDF）在心脏手术后用于治疗心源性休克以及急性肾衰竭的疗效。这项研究发现，与＞50 h 的CVVHDF 相比，在术后72 h 内进行＜50 h 的CVVHDF 死亡风险较高［29］。根据KDIGO 指南，停止治疗的指征有以下两项，分别为肾脏功能恢复到满足患者生理需求的程度，以及RRT 不再符合治疗目的［28］。

5 心脏移植术后肾损伤预后

CSA-AKI 与患者自身情况和肾预后不良有关。需在重症监护病房（intensive care unit，ICU）进行RRT 治疗的重度CSA-AKI 患者，其60 d 病死率在ATN 研究（Acute Renal Failure Trial Network）中为52.6%［30］，RENAL 研 究（RENAL Replacement Therapy Study）为44.7%［31］。在ATN 研究中［30］，将接受心脏手术的患者随机分组后观察28 d，其中肾脏功能已完全恢复（血清肌酐水平低于基线值≤0.5 mg/dl）的患者为16.9%，肾功能部分恢复（不依赖透析，血清肌酐水平比基线高＞0.5 mg/dl）的患者为8.9%。有研究发现［32］，术后AKI 的发生与长期死亡风险显著增加有关（HR=1.68，95%CI=1.45 ～1.95）。与出院前肾功能恢复至基线水平的患者相比，患有持续性肾功能不全的患者具有更高的长期死亡风险（HR=2.71，95%CI=1.26 ～5.82）。此外，研究发现［33］，对于eGFR ＜30 ml/min 的患者而言，与单一心脏移植术相比，心肾联合移植术术后移植物功能恢复以及患者远期生存率较好。

6 结 语

心脏移植术后急性肾损伤是一项常见而严重的并发症，且与短期和长期病死率密切相关，在没有特效药物以及治疗手段的情况下，从病因学角度出发积极规避相关风险因素预防CSA-AKI 尤为重要。早期识别高危患者，控制血流动力学稳定及避免使用肾毒性药物能够有效降低CSA-AKI 的发生。严重的肾功能恶化对近、远期预后均有不良影响。当发生危及患者生命的血流动力学变化时，以CRRT 为主的肾脏替代治疗既成为重症AKI的重要治疗手段，对于不同患者应采取不同的肾脏替代治疗方式并尽早实施干预。