健脾补肾方治疗类风湿关节炎的临床观察

胡欣怡，荣晓凤

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种高度流行的自身免疫性疾病，也是最常见的自身免疫性炎症性关节炎，其病理基础为滑膜炎，炎症反复发作，最终破坏关节结构，导致关节畸形而残疾。RA的治疗多采用抗风湿药物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs），可分为传统合成DMARDs（csDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）和生物DMARDs（bDMARDs）三大类，其中csDMARDs 是目前RA 治疗的一线用药。甲氨蝶呤作为国内外指南推荐使用的锚定药物，被广泛应用于RA 的初始治疗与联合用药。但服用甲氨蝶呤也会导致诸多不良反应，包括恶心呕吐、厌食等胃肠道不适和白细胞减少等，因此患者难以坚持长期服药，常常被迫减药甚至停药，导致RA 治疗不能取得令人满意的效果。因此如何减少甲氨蝶呤不良反应的发生，最大限度发挥甲氨蝶呤的治疗优势成为临床研究中亟待解决的问题。

RA属“痹证”“尪痹”等范畴，各代医家有关痹证辨证论治的理论丰富多样，中药、针刺、灸法等治疗方法层出不穷，中西医联合应用通常能起到增效减毒的作用。RA 患者病程缠绵难愈，常因受凉后复发加重，加上服用甲氨蝶呤等DMARDs 药物易出现关节酸软冷痛、纳差、胃脘不适、脱发、白细胞减少等不良反应。临床中脾肾亏虚多见，治宜健脾补肾、养血通络，导师荣晓凤主任医师在临床中根据经验自拟了健脾补肾方能有效改善RA 患者临床症状，降低炎症指标，改善关节功能，减少甲氨蝶呤不良反应的发生，提高患者依从性。

本临床研究拟在前期基础上，进一步观察甲氨蝶呤联合自拟健脾补肾方对RA 患者类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）、C 反应蛋白（CRP）等炎症指标，血常规、肝肾功能等实验室指标，28 个关节疾病活动评分（The disease activity score 28，DAS28）、视 觉 模 拟 评 分（visual analogue score，VAS）［1］、健康评 估 问 卷 调查（Health assessment questionnaire，HAQ）［2］以及不良反应发生与缓解情况等，分析健脾补肾方联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床疗效以及健脾补肾方对甲氨蝶呤不良反应的防治效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年10 月—2022 年5 月在重庆医科大学附属第一医院门诊或病房确诊的RA 患者，按就诊登记号末位编号随机分组，单号为对照组，双号为治疗组，最终收集对照组和治疗组各42 例，治疗过程中对照组脱落3例，对照组脱落2例。本研究通过临床研究伦理委员会审查，所有参与研究的患者均知悉并签署知情同意书。对照组患者中男9 例，女30 例；年龄（56.72 ± 10.89）岁；病程（3.91 ± 0.45）年。治疗组患者中男7 例，女32 例；年龄（58.13 ± 11.94）岁；病程（3.97 ± 0.52）年。两组患者年龄、性别、病程、比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

符合2010 年ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准［3］：患者至少有1个关节出现无法用其他疾病解释的滑膜炎，且在受累关节数量和位置、血清学分类、异常急性期反应物和症状持续时间4 个方面评分相加 ≥6 分（最高10 分）时，即可确诊为RA，病情评估需要服用甲氨蝶呤治疗。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］，符合脾肾两虚证，胃胀、纳差、头晕、倦怠、乏力、脱发、畏寒肢冷、腰膝酸软等为主要症状，舌脉象：舌淡白、苔白、脉沉细。

1.3 纳入标准

①符合中、西医诊断标准；②年龄18～85 岁；③依从性良好，随访过程中用药、复查等各项资料齐全。

1.4 脱落标准

①未遵医嘱治疗、复查，用药和检查情况不详，无法判断疗效及预后者；②资料不全影响结果和安全性判断者；③随访过程中发生意外事件而不能坚持治疗或者影响治疗和结果判断者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

每周服用1 次甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字 H31020644，规格2.5 mg × 16 片/瓶），每次服用7.5～12.5 mg，服用甲氨蝶呤片的次日服用1 次叶酸片（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020215，规格5 mg × 100 片/瓶），每次服用5 mg，以上药物均由重庆医科大学附属第一医院门诊或住院药房提供。

1.5.2 治疗组

在对照组用药方案上，给予导师自拟健脾补肾方。组方：党参20 g，黄芪30 g，白术15 g，茯苓15 g，陈皮12 g，山茱萸15 g，女贞子15 g，续断10 g，牛膝15 g，甘草片6 g。水煎服，每日3 次分服，每次150 mL；或等剂量浓缩中药免煎颗粒冲服，每次100 mL，每日2次。随证加减：脱发明显者加制何首乌10 g，枸杞子15 g；腹胀明显者加厚朴10 g，枳壳10 g；恶心或呕吐者加姜半夏10 g，砂仁10 g；手足怕冷者加覆盆子15 g，菟丝子15 g，纳差明显者加山药15 g，鸡内金10 g。中药饮片和免煎颗粒均由重庆医科大学附属第一医院中药房提供。

两组患者均治疗3 个月，并根据病情变化及时调整用药。

1.6 观察指标

1.6.1 生化指标

两组患者分别在治疗前后每周检测1 次患者血常规，治疗前后每月检测1 次肝肾功、RF、ESR、ACPA、CRP等实验室指标，持续3个月。

常规采集患者空腹静脉血2 mL，经全自动血液分析仪（迈瑞 BC-3000 flus）测定白细胞、血红蛋白、血小板水平。常规采集患者空腹静脉血5 mL 后，运用全自动生化分析仪（迈瑞BS-120）测定患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐水平。常规采集患者空腹静脉血10 mL，采用全自动生化仪（日立IABOSPECT 008 AS）运用免疫比浊法测定患者类风湿因子（RF）、C 反应蛋白（CRP），化学发光法测定患者抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）水平；魏氏法测定患血沉（ESR）水平。以上检验均在重庆医科大学附属第一医院检验科完成。

1.6.2 DAS28评分与VAS评分

并记录两组患者治疗前后DAS28 评分与VAS 评分变化情况。

DAS28 评分：包含28 个关节（双手近端指间关节、掌指关节、腕关节，双侧肩关节、双侧肘关节以及双侧膝关节）肿胀、压痛数、CRP、ESR 水平在内的RA 患者疾病活动度评分。

其中，TJC 为关节压痛数，SJC 为关节肿胀数，GH为VAS 100 mm 的数值。DAS28 ≤ 2.6 为缓解、3.2 ≥DAS28 ＞ 2.6 为低疾病活动度、5.1 ≥ DAS28 ＞ 3.2 为中等疾病活动度和DAS28 ＞ 5.1为高疾病活动性［5］。

VAS评分：纸上画1条10 cm长的直线，0表示没有疼痛，10 表示疼痛剧烈，患者自行选择符合自己疼痛情况的刻度，直观显示患者疼痛程度。

1.6.3 HAQ指数

参照RA 健康评估问卷评定患者生活质量，简化保留8 个问题：①自己穿衣、系鞋带、纽扣；②自行上下床；③端一满杯水送到自己嘴边；④在室外的平地上行走；⑤自己洗澡，并擦干身体；⑥蹲下，拾起地上的衣物；⑦开关水龙头或瓶塞；⑧自行上下车。上述8 个问题每题0～3 分，0 分表示无困难，1 分表示有些困难，2 分表示很困难，3 分表示无法完成。总得分越高，表示患者关节功能越差［6］。

1.7 临床疗效判定标准

显效：患者关节压痛、肿胀等明显改善，DAS28 评分、VAS评分、HAQ 指数以及RF、ESR、ACPA 等指标降低 ≥ 70%，不良反应症状明显减轻且发生率明显减少；有效：患者关节压痛、肿胀等较前改善，DAS28 评分、VAS 评分、HAQ 指数以及RF、ESR、ACPA 等指标降低30%～70%，不良反应症状有所减轻，发生率稍有减少；无效：患者关节压痛、肿胀等无改善甚至加重，DAS28 评分、VAS 评分、HAQ 指数以及RF、ESR、ACPA等指标降低 ＜ 30%，不良反应症状未减轻甚至加重，发生率未减少甚至增加。

1.8 统计学方法

本研究应用GraphPad Prism 统计学软件完成数据统计，计量资料用均数 ± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料以［例（%）］表示，采用χ²检验。P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

对照组显效率10.26%，总有效率84.62%；治疗组显效率30%，总有效率87.5%。两组患者总有效率相当，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；但治疗组显效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者治疗前后DAS28评分比较

两组患者治疗后DAS28 评分均较治疗前下降，且治疗组DAS28 评分较对照组更低，差异均具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后DAS28评分比较（±s）

表2 两组患者治疗前后DAS28评分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，*P ＜0.05。

组别治疗组对照组例数40 39 DAS28评分治疗前4.88 ± 1.66 4.76 ± 1.52 t值10.680 7.623 P值0.000 0.000 t值P值治疗后1.89 ± 0.65#*2.35 ± 1.26#2.047 0.044

2.3 两组患者治疗前后VAS评分比较

两组患者治疗后VAS 评分均较治疗前下降，且治疗组VAS 评分较对照组更低，差异均具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后VAS评分比较（±s）

表3 两组患者治疗前后VAS评分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，*P ＜0.05。

组别治疗组对照组例数40 39 VAS评分治疗前6.27 ± 2.82 6.34 ± 2.73 t值10.018 7.504 P值0.000 0.000 t值P值治疗后1.15 ± 1.58#*2.45 ± 1.54#3.702 0.044

2.4 两组患者治疗前后炎症指标变化比较

两组患者治疗后RF、ESR、CRP 和ACPA 水平均较治疗前下降，且治疗组ESR、CRP 水平较对照组更低，差异均具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后RF、ESR、CRP、ACPA水平比较（±s）

表4 两组患者治疗前后RF、ESR、CRP、ACPA水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，*P ＜ 0.05。

组别例数RF（IU/mL）治疗前495.84 ± 527.38 495.49 ± 557.38治疗后182.73 ± 365.70#193.58 ± 118.13#0.176 0.860 ESR（mm/h）治疗前69.35 ± 23.86 70.43 ± 34.84治疗后23.64 ± 25.19#*46.90 ± 33.93#3.466 0.001 CRP（mg/L）治疗前33.21 ± 17.71 37.63 ± 32.54治疗后7.49 ± 10.51#*15.42 ± 13.97#2.856 0.006治疗组对照组t值P值治疗后64.03 ± 176.19#88.00 ± 120.79#0.704 0.484 40 39 ACPA（U/mL）治疗前196.59 ± 258.64 125.38 ± 148.19#

2.5 两组患者治疗前后HAQ指数比较

两组患者治疗后HAQ 指数均较治疗前下降，且治疗组HAQ 指数较对照组更低，差异均具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后HAQ指数比较（±s）

表5 两组患者治疗前后HAQ指数比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，*P ＜ 0.05。

组别治疗组对照组例数40 39 HAQ指数治疗前10.51 ± 3.23 10.38 ± 3.75 t值13.619 6.098 P值0.000 0.000 t值P值治疗后2.62 ± 1.73#*6.11 ± 2.25#7.741 0.044

2.6 两组患者治疗前后临床生化指标比较

治疗后两组患者白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和肌酐（Cr）较治疗前无明显变化，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表6。

表6 两组患者治疗前后临床生化指标比较（±s）

表6 两组患者治疗前后临床生化指标比较（±s）

组别例数治疗组40对照组39时间治疗前治疗后治疗前治疗后WBC（×109/L）6.29 ± 2.00 6.40 ± 2.12 6.42 ± 1.99 5.80 ± 2.31 Hb（×109/L）121.09 ± 17.65 125.90 ± 26.25 114.97 ± 17.81 114.15 ± 16.70 Cr（umol/L）67.56 ± 13.33 61.70 ± 12.67 63.45 ± 15.86 66.77 ± 14.69 ALT（U/L）25.78 ± 13.44 26.15 ± 31.69 32.47 ± 43.64 18.68 ± 16.64 AST（U/L）26.63 ± 10.73 28.07 ± 22.97 26.63 ± 27.01 19.45 ± 11.87

2.7 两组患者不良反应发生情况比较

治疗后，对照组患者服药后出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀等消化道反应，白细胞减少以及贫血的比例分别为64.1%、20.51%和20.51%，治疗组发生率分别为45%、10%和10%，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。对照组患者中未发生任何不良反应者6 例（15.38%），治疗组14 例（35%），治疗组显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表7。

表7 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］

2.8 两组患者不良反应缓解情况比较

两组患者治疗后消化道反应、失眠症状均较治疗前降低，治疗组脱发症状评分较治疗前降低，且治疗组3 个月后脱发和消化道反应评分低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表8。

表8 两组患者治疗前后消化道反应、脱发、失眠评分比较（±s）

表8 两组患者治疗前后消化道反应、脱发、失眠评分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，*P ＜ 0.05。

组别治疗组对照组例数40 39消化道反应治疗前2.85 ± 3.70 3.45 ± 3.79脱发失眠治疗后0.25 ± 1.13#0.15 ± 0.95#-0.425 0.672治疗后0.35 ± 1.19#*1.70 ± 2.29#3.300 0.000治疗前0.75 ± 2.67 0.00 ± 0.00治疗前0.65 ± 2.37 0.50 ± 2.21 t值P值治疗后0.25 ± 1.13#*0.00 ± 0.00 3.466 0.001

3 结论

RA是一种慢性全身性自身免疫性疾病，主要累及关节，以滑膜炎症为主要病理改变，其特征是新血管生成、衬里层增生和免疫细胞浸润，导致局部炎症，如治疗不及时，就会导致关节破坏和残疾。流行病学调查显示，我国RA 发病率约为0.28%～0.41%，总患病人群近500 万［7-8］。目前西医治疗RA 的药物主要包括用于控制疼痛和炎症的糖皮质激素（GCs）、非甾体类抗炎药（NSAIDs），以及用于改善病情、降低疾病活动度、改善预后的缓解病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂等［9］。DMARDs 药物起效较慢，但抗炎效果持久，能够缓解关节的侵蚀与破坏，是临床治疗RA 必不可少的一类药物。美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）以及欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）均指出，一旦确诊RA，无论是低疾病活动度还是中/高疾病活动度，均应立即使用DMARDs 药物治疗，并且明确将甲氨蝶呤作为一线首选药物，对于未使用过DMARDs药物的低/中疾病活动度RA 患者，强烈推荐甲氨蝶呤单药优于其他DMARDs 单药和联合用药［10-11］。王曼等［12］研究显示，中国85.1%的风湿科医生排除用药禁忌后，将甲氨蝶呤作为治疗首选用药。甲氨蝶呤在临床应用极为广泛，被誉为RA治疗的“锚定药物”。

甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，通过阻止二氢叶酸还原酶、胸苷酸合酶来抑制嘌呤和嘧啶的从头合成，进而抑制DNA、RNA 和蛋白质的形成，使炎症细胞无法增殖，以此发挥抗炎、免疫抑制作用［13］。长期服用甲氨蝶呤也容易产生一些不良反应，如恶心、呕吐、腹胀等消化道反应，白细胞减少、血小板下降、贫血甚至全血细胞减少等骨髓抑制症状。在服用甲氨蝶呤治疗RA过程中容易出现胃脘不适、脱发、白细胞减少等不良反应［14］，这些不良反应常使患者不能耐受甲氨蝶呤，进而减药、停药。但甲氨蝶呤相较其他生物制剂、小分子靶向药物等价格更低廉，且服药方便，综合来看仍是大多数患者治疗首选用药，因此如何减少甲氨蝶呤不良反应的发生是目前至关重要的问题。研究发现，服用甲氨蝶呤的同时服用叶酸可能会减少甲氨蝶呤不良反应的发生［15］，提高患者对甲氨蝶呤的耐受性，从而提高治疗依从性。但其作用机制目前尚不明确，叶酸的具体用法及用量尚无统一标准，国内外也无诊疗指南将其纳入推荐，目前只能作为用药经验参考，需要更多临床数据来佐证其可靠性。

根据RA 关节疼痛、肿胀、活动受限等表现，可将其归于“痹证”范畴。《黄帝内经》就对其进行开篇立论，详细论述其病因病机。痹证本质属本虚标实，《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹”，将痹证发病的外因总结为风寒湿三邪侵袭［16］。张仲景在《金匮要略》中又将RA 发生的内因归属于正气虚弱［17-18］。在痹证中，正气虚弱又与肝、脾、肾三脏功能失调密切相关。

RA 急性期以关节红肿热痛为主要表现，但RA 长病程，反复发作，需长期服用DMARDs 等药物。RA 多因受凉诱发，慢性期或晚期多表现为关节酸冷、疼痛乏力、活动障碍，伴纳差、胃脘不适等症，严重影响生活质量。本病中医辨证多为脾肾气虚、肝肾不足、气血两虚，故以健脾养肝补肾、养血通络为主，众医家在痹证的治疗中均重视从脾肾论治，确立健脾补肾的治则，在改善RA 患者关节疼痛、压痛、肿胀方面取得了良好的治疗效果，还能兼顾缓解服用抗风湿西药后胃肠道不适、贫血等不良反应［19-21］。脾为后天之本，肾为先天之本，脾主运化、主肌肉四肢，肾主骨生髓，脾虚则见头晕、乏力、腹胀、纳差，肾不足可见关节肿痛、屈伸受限、骨侵蚀、骨破坏、脱发、骨髓抑制等表现，因此治宜健脾补肾，蠲痹通络。脾肾健运，则痹证得缓。

RA 的病理改变主要是滑膜炎症、血管翳形成、骨与软骨被侵蚀破坏［22］。因此抑制炎症、防止骨侵蚀与骨破坏在治疗过程中尤为重要。笔者在临床观察中发现，RA 为慢性疾病，需长程治疗，但RA 的早期诊断与治疗方面尚未达到理想的诊疗状态。且多数患者在关节肿痛、变形明显，关节活动严重受限时才前往医院就诊，就诊时间偏晚，就诊时疾病中高度活动，多已经出现不可逆的骨侵蚀与骨破坏，甚至关节畸形。

本研究结果显示，消化道反应、白细胞减少以及贫血是服用甲氨蝶呤后主要的不良反应，但RA 患者服用甲氨蝶呤出现消化道反应大多轻微，白细胞减少、贫血等不良反应总体发生率并不高，多数患者可以耐受，能坚持长期服药。因此综合有效率、服药安全性以及经济等因素，甲氨蝶呤仍是各类RA 诊疗指南的一线推荐用药。加用健脾补肾方药治疗，能有效改善临床症状，降低炎症指标，减少不良反应发生，提高患者服用甲氨蝶呤的依从性。

自拟健脾补肾方以四君子汤为基础方剂，方中党参、黄芪、白术、茯苓益气健脾；山茱萸、女贞子补肾生髓；续断、牛膝补益肝肾、强壮筋骨；甘草调和诸药，共奏健脾补肾之功。

本研究结果显示，加用健脾补肾方后，治疗组VAS评分、DAS28评分以及ESR、CRP 水平较对照组显著降低，说明健脾补肾中药有益于控制RA 患者关节炎症，降低疾病活动度；治疗组患者关节疼痛等临床症状明显减轻，HAQ 指数评分显著下降，且显著高于对照组，说明健脾补肾方药在改善患者临床症状、提高患者生活质量上有较好优势；治疗组消化道反应、脱发症状评分明显低于单用甲氨蝶呤，说明健脾补肾方药可有效减轻甲氨蝶呤不良反应症状，降低其发生率。

综上所述，运用自拟健脾补肾方联合甲氨蝶呤治疗RA 较单用甲氨蝶呤具有更加良好的临床效果，能够最大限度地发挥甲氨蝶呤治疗优势，提高患者依从性和生活质量。