芍药甘草汤治疗带状疱疹后遗神经痛的Meta分析*

韩 君，段翔译

(1.北京康仁堂药业有限公司 中药研究院，北京 101301；2.中国人民武装警察部队 乌鲁木齐支队，新疆 乌鲁木齐 830001)

带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹痊愈后数月至数年内持续出现的疼痛，严重影响患者生活质量[1].有研究[2]指出，带状疱疹后遗神经痛发生在9.1%的带状疱疹患者中，发病率随着年龄的增加而增加.PHN的产生与外周机制(外周传入纤维的异位放电、神经元的交互混传、损伤神经元的兴奋作用)和中枢机制(损伤神经元的兴奋作用及功能的下降)相关[3].西医主要以内服药物为主，辅以微创介入治疗，疗效尚可，但存在药物副作用大、疗程长等诸多问题[4].

中医认为带状疱疹属中医“蛇串疮”“腰缠火丹”“蛇丹”的范畴[5]，是一种出现在皮肤上呈带状分布的簇状水疱，其病机主要为稽留毒邪应时而发，并乘机循入经络，瘀毒湿热夹杂，顽固难祛，进而伤及脉络，使气血运行痹滞，发为疼痛.而中医治疗则主要以理气解郁、泻火解毒、养血柔肝、平肝止痛为主[6].芍药甘草汤出自东汉张仲景的《伤寒论》第29条[7]：“伤寒脉浮，自出汗，小便数，心烦，微恶寒，脚挛急……若厥愈足温者，更作芍药甘草汤与之，其脚即伸”.芍药甘草汤由芍药和甘草组成，具有敛阴柔筋止痛的作用[8]，可益于PHN的治疗.其内含黄酮类、皂苷类生物碱类及多糖类、白芍总苷、甘草总苷[9]等成分，具有抗炎镇痛和保护神经的作用[10].研究[11]表明，芍药甘草汤中芍药和甘草的配比为2∶1或3∶1时，可显著改善大鼠痛阈，具有明显的镇痛作用；研究[12]指出，带状疱疹后遗神经痛的疼痛程度与血清神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)、P物质(substance P，SP)有关；陆星宇等[13]研究证实芍药甘草汤能够降低PHN患者NPY、SP水平，从而降低疼痛.

Meta分析是针对同一问题的多个独立随机对照试验结果的统计分析，是评价性地回顾以往的研究结果的分析方法，其有助于寻求规律，获得可靠结论.目前多项临床观察研究表明，芍药甘草汤治疗PHN具有良好的临床疗效[9-15]，然而目前尚未发现对该方剂治疗PHN的Meta分析报道，因此，本文采用系统评价分析的方法评价芍药甘草汤治疗PHN的疗效和安全性，为其临床应用提供证据支持.

1 资料与方法

1.1 文献检索

本系统评审和荟萃分析是根据系统评审和元分析(PRISMA)声明进行报告的.计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang和VIP数据库，收集随机对照试验以评价芍药甘草汤治疗PHN的疗效，检索时间从建库至2023年5月.运用主题词加自由词进行检索，英文检索以：(“Neuralgia，Postherpetic”[Mesh])OR(Postherpetic Neuralgia[Title/Abstract])AND(Shao-Yao-Gan-Cao-Tang[Title/Abstract]).中文检索词包括：“芍药甘草汤”“postherpetic neuralgia”“带状疱疹后遗神经痛”“带状疱疹、后遗神经痛”“带状疱疹神经痛”“带状疱疹后遗症”.

1.2 文献筛选及数据提取

纳入的文章应该满足以下条件：1)研究设计为RCT(随机对照试验)；2)诊断标准符合PHN；3)对照组接受安慰剂或常规治疗；4)研究报告至少一项疗效指标，如临床有效率、VAS(Visual Analog Scale)评分、 PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index)评分等.排除标准：1)病例报告、个案报道、综述、动物实验、论、社论、读者来信等；2)全文无法获得.两位研究者独立筛选文献、提取资料并评估研究质量.

1.3 数据提取

两位参与者对以下数据进行单独提取：1)第一作者；2)出版时间；3)国家；4)样本量；5)干预措施；6)相关结局指标.如果提取过程有争议，将由第3位参与者来解决.

1.4 偏差风险

使用Cochrane干预措施系统审查手册中描述的评估工具对所纳入研究的质量进行评估；所有研究都从以下6个方面被评估为低、不清楚或高风险偏倚：1)随机分配方法；2)分配方案隐藏；3)受试者、研究人员及结果评价采用盲法；4)结果数据不完整；5)选择性报告研究结果；6)“其他”问题.

1.5 数据分析

采用RevMan5.3软件进Meta分析，二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)、连续变量资料采用均差(Mean Deviation，MD)及其95%可信区间(95%CI).检验研究间异质性，如果无异质性(Q检验中，P值>0.10，I2<50%)，采用固定效应模型；有异质性(Q检验中，P值≤0.10，I2>50%)，则采用随机效应模型.

2 结果

2.1 检索结果及特点

检索流程如图1所示，共检索到相关文献80篇，使用NoteExpress软件去除重复后剩余文献31篇，阅读题目及摘要后排除9篇，剩余22篇，然后通过阅读全文，排除了14篇，最终纳入8篇RCT文献[1，13-19]进行Meta分析.纳入的8篇文献的特点见表1，共738例患者，其中芍药甘草汤组413例，对照组325例.采用偏倚风险评估工具评估纳入研究的方法学质量，结果见图2.

图1 文章检索流程

表1 纳入研究的基本特点

2.2 风险评估

使用偏倚风险工具显示研究质量评估的详细信息，仅3篇文献研究介绍了随机分配产生方式，评价为低风险；所有文献的研究均未提及分配隐藏，对研究参与者及患者施盲、结果测量者施盲较差，总体而言，纳入的研究质量一般，如图2.

图2 纳入文献质量风险评估

2.3 主要结局指标

2.3.1 临床有效率

7项RCT报告了临床有效率，共涉及患者658例，其中，试验组373例，对照组285例.异质性检验：I2=68%，P=0.004，采用随机效应模型.Meta分析显示，与对照组相比，芍药甘草汤组临床有效率显著提高[OR=9.08，95%CI(2.74，30.04)，P=0.000 3，](表2).

表2 临床有效率统计信息

2.3.2 VAS评分

7项RCT报告了VAS评分，共涉及患者550例，其中，试验组275例，对照组275例.异质性检验：I2=94%，P<0.000 01，采用随机效应模型.Meta分析显示，与对照组相比，芍药甘草汤可显著改善VAS评分[MD=-1.32，95% CI(-1.88，-0.77)，P<0.000 1，](表3).

表3 VAS评分统计信息

2.3.3 PSQI评分

2项RCT报告了PSQI评分，共涉及患者170例，其中，试验组85例，对照组85例.异质性检验：I2=0%，P=0.82，采用固定效应模型.Meta分析显示，与对照组相比，芍药甘草汤可显著改善PSQI评分[MD=-1.62，95% CI(-1.97，-1.26)，P<0.000 1，](表4).

表4 PSQI评分统计信息

2.3.4 不良事件

4项随机对照研究报告了不良事件发生率，共涉及患者332例，其中，试验组166例，对照组166例.异质性检验：I2=34%，P=0.21，使用固定效应模型.Meta分析显示，与对照组相比，试验组不良事件发生率显著较低[OR=0.36，95% CI(0.2，0.66)，P=0.000 8，](表5).

表5 不良事件发生率统计信息

3 结论与讨论

本文系统评价结果显示芍药甘草汤可显著缓解带状疱疹后遗神经痛，改善患者的临床症状与睡眠质量，且安全性较高，值得临床推广应用.然而，由于纳入研究量与样本量有限，该结论的证据等级仍有待提高.所纳入研究中，只有3项研究记录了产生随机对照的方法，其余研究均未提及.同时，纳入分析的各项研究在盲法的设置方面均未提及.这可能是产生偏倚的来源之一，也是今后进行相关研究需要重视的地方.此外，各项研究间存在一定异质性，其原因也需要进一步探讨.因此，仍需开展更高质量的大样本随机对照试验以进一步确认芍药甘草汤对带状疱疹后遗神经痛的临床疗效，且需要深入研究其作用机制，以制定更加科学的治疗方案.

综上，本文的系统评价为芍药甘草汤治疗带状疱疹后遗神经痛的临床应用可行性提供了一定依据.但仍需高质量的临床研究以进一步确证其疗效，深入阐明其作用机制，为其规范化发展及临床治疗方案的制定奠定理论基础.

尽管仍需高质量、大样本量临床研究的进一步证实，但初步研究结果显示芍药甘草汤对带状疱疹后遗神经痛具有较好的临床应用前景.总之，此次系统评价证实芍药甘草汤可有效改善带状疱疹后遗神经痛患者临床症状，提高其生活质量.

《中医药与中西医结合临床研究方法指南》对RCT研究设计要点进行了阐述.但通过对纳入文献的分析发现，研究设计质量并未随着相关中医药临床试验规范的发布得到明显的改善.因此，应着重加强对相关规范的执行.而执行的主体不限于研究人员，还包括药品监督管理机构和项目验收者.只有当这些规范从注册到国家部门验收各个环节得到执行与落地，才能使中医药临床试验得到提升.