唑尼沙胺的新合成方法

2024-02-04 09:47曾宪烜刘伟锋刘地发
山东化工 2024年1期
关键词:酰氯滤饼酰胺

曾宪烜,刘伟锋,刘地发

(江西青峰药业有限公司,江西 赣州 341000)

唑尼沙胺(Zonisamide)为苯并异噁唑衍生物,能抑制癫痫[1]病灶,阻滞癫痫发作放电的扩散速度,用于治疗对其他药物治疗无效的癫痫,特别是部分性发作。对原发性全身发作、混合型癫痫、肌阵挛性发作及癫痫综合征如伦-加综合征和韦斯特综合征有效,但通常用作其他第一线药物的辅助治疗。该药物于1989年6月在美国批准上市,并于2009年1月获批新适应症—抗帕金森[2-4]。2017年全球销售额为3.03亿美元,按照适应症用药划分,其中在2017年抗癫痫市场为1.77亿美元,而抗帕金森市场为1.25亿美元,且呈逐年上升趋势,具有巨大的潜在市场价值。

目前,唑尼沙胺的常用的一般合成方法是将底物3-溴甲基-1,2-苯并异噁唑(化合物d,CAS号:37924-85-9)溶解在甲醇溶剂中,加入亚硫酸钠的水溶液,然后升温至(50±5) ℃保温搅拌4 h以上,就可以完全将溴取代掉,生成相应的1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠盐产物(化合物a,CAS号:73101-64-1);1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠盐经过干燥后,在无水条件下与三氯氧磷反应生成相应的1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰氯产物(化合物b,CAS号:73101-65-2);将1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰氯在低温下与氨水发生酰胺化反应生成目标产物唑尼沙胺。具体反应路线见图1[5-6]。

图1 原合成路线

上述路线为工业生产上常用的合成方法,此方法路线中用到了氯化剂——三氯氧磷,三氯氧磷是一种强腐蚀性试剂,对生产设备要求较严格,需要具备耐强酸腐蚀特性。且三氯氧磷反应后会生成磷酸及磷酸盐,需要进行特殊处理,否则会对水体环境造成富营养化影响,其次三氯氧磷的价格高,增加了物料成本;原合成路线中用到了氨水,由于氨水的浓度不稳定,会导致投料量不准确,且氨水的味道较为刺鼻,在生产中无形之中增加许多困难及安全隐患。为了减少成本,降低生产中对环境的影响,本实验结合目前常用的工艺并对其进行相关了优化,详细工艺路线见图2。

图2 优化后的合成路线

研究人员对原工艺路线的酰氯化试剂及酰胺化试剂进行了优化与替换,并增加了一步脱保护反应,延长了一步工艺。优化后的工艺以价格较为低廉的1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠盐(化合物a,CAS号:73101-64-1)为起始物料来替换价格较为贵的3-溴甲基-1,2-苯并异噁唑(化合物d,CAS号:37924-85-9);且化合物a为固体,在投料生产时比为液体状的化合物d更为方便准确。将原价格较高的三氯氧磷替换为价格较为低廉的氯化亚砜作为酰氯化试剂,减少成本的同时,还降低了对环境的影响。原酰胺化试剂氨水中含有大量的水,在酰胺化反应中会消耗掉一定量的1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰氯产物(化合物b,CAS号:73101-65-2),从而影响收率,导致偏低;现替换为叔丁胺(CAS号:75-64-9),该试剂含水量极低,含量较为明确,无刺激性气味,增加了投料的安全性;理论上可以将酰氯产物全部转化为酰胺产物(化合物c:1-(苯并异噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺),该化合物在水中的溶解性极小,通过加水后处理过滤就可以得到较好的化合物c固体;化合物c上的保护基团-叔丁基,通过实验研究发现,该叔丁基保护基团在强酸性下极其不稳定,尤其是在加热条件下,与酰胺相连的化学键容易断裂,生成酰胺产物和叔丁烷,通过后处理调pH值至中性,就可以得到目标产物唑尼沙胺粗品;唑尼沙胺粗品通过甲醇的精制、过滤及干燥,即得到合格的目标产物唑尼沙胺(Zonisamide)。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

Avance 4004核磁共振仪(400 MHz,DMSO为溶剂,TMS为内标,瑞士Bruker公司); Surveyor MSQ型高效液相色谱—质谱联用仪(赛默飞世尔科技公司);ZF-113型三用紫外分析仪(上海和勤分析仪器有限公司);LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津科技有限公司);集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S,巩义予华);真空干燥箱(BZF50,上海博讯实业有限公司医疗设备厂),pH计(FE28,梅特勒-托利多仪器有限公司)。

1,2-苯并异唑-3-甲磺酸钠(上海皓鸿生物医药科技有限公司);二氯亚砜(上海吉至生化科技有限公司);甲苯(广东光华科技股份有限公司,AR);叔丁胺(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,98%);浓盐酸(西陇科学股份有限公司,AR);氢氧化钠(广东光华科技股份有限公司,AR);甲醇(西陇科学股份有限公司,AR)、N,N二甲基乙酰胺(西陇科学股份有限公司,AR);活性炭(上海兴长活性炭有限公司)。

1.2 合成方法

1.2.1 步骤1:1,2-苯异噁唑-3-甲烷磺酰氯(化合物b)的合成[7]

如图3所示,将起始物料1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠盐固体200.00 g(1.00 eq,0.85 mol) 投入至2 L三口反应瓶中,加入1.0 L溶剂甲苯,氮气置换3次;在氮气氛围中搅拌升温至回流,进行分液除水,回流除水2~3 h;分液除水后,在氮气氛围下将温度降至10~20 ℃,并加入催化量的DMF 6.21 g(0.10 eq,85.00 mmol);搅拌条件下,将氯化亚砜121.35 g(1.20 eq,1.02 mol)缓慢滴加至除过水后的反应液中,滴加过程中控制反应液温度为10~20 ℃;滴加完后,将内温升至(50±5) ℃,并保温搅拌反应4~5 h,即得到1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰氯的甲苯溶液;该溶液直接用于下一步酰胺化反应投料。

图3 化合物b的合成路线

1.2.2 步骤2:1-(苯并异噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺(化合物c)的合成[8]

如图4所示,将上一步骤1中所得到的1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰氯的甲苯溶液在氮气氛围下搅拌降温至0~10 ℃;待到达规定温度后,缓慢将叔丁胺198.86 g(3.20 eq,2.72 mol) 滴加至含有1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰氯(化合物b)的甲苯溶液中,滴加过程中控制反应液温度10~20 ℃;滴加完毕后缓慢升温至室温,并保温搅拌反应3~5 h;保温反应结束后,将1.0 L饮用水滴加入至反应液中,滴加完毕后搅拌降温至-5~5 ℃,保温搅拌析晶1~2 h;过滤,滤饼用100 mL×2水进行淋洗;淋洗后的滤饼置于(45±5) ℃下真空干燥12~24 h,干燥后得到淡黄色固体1-(苯并异噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺(化合物c)136.50 g,HPLC纯度98.67%,两步收率59.82%;所得固体用于下一步脱保护反应投料。

图4 化合物c的合成路线

1.2.3 步骤3:唑尼沙胺(Zonisamide)粗品的合成[9]

如图5所示,将1-(苯并异噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺(化合物c)10.00 g(37.3 mmol)投入至250 mL三口反应瓶中,加入浓盐酸40 mL;搅拌升温至(45±5) ℃,保温反应3~4 h;反应结束后,搅拌降温至0~10 ℃,缓慢滴加氢氧化钠溶液(10.0%)至反应液中,调pH值7~8,调完后,继续保温搅拌0.5~1 h,复测pH值,待pH值稳定在7~8后可进行下一步后处理操作;过滤,滤饼用10 mL×3水淋洗;将滤饼置于(45±5) ℃下真空干燥12~24 h,干燥后得到唑尼沙胺粗品6.61 g,HPLC纯度99.30%,收率83.46%,用于下一步精制反应投料。

图5 唑尼沙胺的合成路线

1.2.4 步骤4:唑尼沙胺(Zonisamide)的合成

将上述干燥后所得到的唑尼沙胺粗品6.61 g,全部投入至250 mL三口瓶中,加入50 mL无水甲醇及0.5 g活性炭,搅拌升温至回流,保温脱色30~60 min;于60~70 ℃下保温过滤,滤饼用5 mL无水甲醇淋洗;合并滤液,将所得的滤液缓慢降温至20~30 ℃,并控温20~30 ℃将50 mL水滴加至滤液中进行析晶;滴加完毕后,再将温度降至-5~5 ℃,保温搅拌析晶1~2 h;过滤,滤饼用5 mL水淋洗;滤饼置于(45±5) ℃下真空干燥12~24 h,得到白色固体5.40 g,即为目标产物唑尼沙胺(Zonisamide),HPLC检测结果为99.75%,精制收率81.69%。

唑尼沙胺(Zonisamide)结构表征见图6~9,确证信息如下:

C8H8N2O3S:1H NMR(400 MHz,DMSO),δ7.13(d,J=8.0 Hz,1H),6.93(d,J=8.5 Hz,1H),6.89~6.79(m,1H),6.59(t,J=7.5 Hz,1H),6.41(s,2H),4.01(s,2H)。

图6 唑尼沙胺(Zonisamide)1H NMR图

C8H8N2O3S:13C NMR(400 MHz,DMSO),δ163.27(s),151.24(s),130.95(s),124.35(s),123.82(s),121.55(s),115.45~104.27(m),40.00(dp,J=42.0,21.0 Hz)。

图7 唑尼沙胺(Zonisamide)13C NMR图

MS(m/z):[M-1]+=211.995 3。

图8 唑尼沙胺(Zonisamide)LC-MS

编号2θ/(°)d值A净强度总强度相对强度/%编号2θ/(°)d值A净强度总强度相对强度/%19.2749.527 932671 4320.32226.9793.302 213 5074 4703.9211.4387.730 2832 36833 46835.92327.2333.2727 2628 2228312.1067.305 181711 2480.22427.6793.220 37 9358 8778.8413.4246.590 6333 61434 67037.22528.7793.099 641 1532 0581.3514.4236.136 4324 10625 15826.72629.1713.058 916 9977 9117.8614.7366.006 7222 62823 66225.12729.6833.007 2817 93718 84519.9715.8325.593 034581 4180.52829.8952.986 434 9055 8045.4816.3025.433 0190 26291 2241002931.1382.874971 3480.6917.8154.974 71421 0500.23031.7112.819 384 7625 5895.31018.5394.782 1114 79015 70416.43132.0422.791 058471 6480.91118.7714.723 531 5292 4361.73232.8952.720 592 2713 0622.51219.7444.492 9551 27752 17356.83333.3922.681 232 2863 0982.51321.9044.054 451731 0060.23434.1722.621 751 6532 4591.81422.2024.000 783 4984 3593.93534.6872.584 015 7906 5706.41522.5463.940 4913 69514 57915.23635.1822.548 793 2393 9733.61622.9453.872 873 1694 0693.53736.4572.462 516551 3110.71723.913.718 616 0647 0186.73837.1792.416 333531 0430.41824.2683.664 6733 60034 57637.23937.5152.395 511 0021 7121.11925.1943.532 012771 2590.34038.2352.351 996901 4180.82025.6623.468 635 7586 7166.44138.8562.315 843 3964 1113.82126.5453.355 182 9923 9493.34239.7222.267 3297.47710.1

2 结果与讨论

在合成路线上,采用了价格较为低廉的1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠盐为起始物料,取代了原路线中价格较为高的3-溴甲基-1,2-苯并异噁唑,大大降低了物料成本;将酰氯化试剂三氯氧磷替换为氯化亚砜,不仅降低了对环境、车间设备的影响,而且还再次减少了成本;酰胺化试剂改为叔丁胺,不仅解决了收率偏低的问题,而且还提供了一种新的合成方法,避免了一些专利纠纷问题;再另辟蹊径,通过盐酸进行脱保护,最后通过甲醇水的精制得到了高纯度的唑尼沙胺(Zonisamide)。该合成方法大大降低了对设备的要求,操作简便,成本低廉,大大提高了收率,可以形成大规模商业生产。

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