前列腺素类衍生物在原发性开角型青光眼中的应用及注意事项

(临沂市妇幼保健院,山东 临沂 276000)

青光眼是全球首位不可逆性致盲疾病,主要分为原发性、继发性和发育性青光眼,其中原发性青光眼根据房角的开闭可分为原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼。治疗原发性开角型青光眼一线用药包括局部使用前列腺素类衍生物、β肾上腺素能受体阻滞剂、α肾上腺素能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂等。本文对前列腺素类衍生物在原发性开角型青光眼的应用及注意事项进行总结。

1 前列腺素衍生物

1988年,Camras在灵长类动物眼部药物治疗研究中证实了前列腺素存在降眼压作用[1]。但传统的前列腺素应用于眼部治疗存在导致结膜充血明显、角膜上皮粗糙等不良反应,经过将前列腺素分子中18-20号碳丙基末端的分子结构替换为一个Latanoprost苯基,形成了副作用小的前列腺素衍生物Xalatan[2]。1996年,美国FDA批准首个前列腺素衍生物降眼压药物-拉坦前列素滴眼液上市[3]。至此,该类药物广泛应用于原发性开角型青光眼的治疗。

2 前列腺素衍生物降眼压机制

正常情况下,维持眼压稳定主要通过睫状突无色素上皮细胞产生房水和房水经前房角外流之间的平衡来实现。在人眼中,约60%～80%房水经由前房角的小梁网-Schlemm管流出眼外,约15%房水经由葡萄膜巩膜通道(前房角睫状体带→睫状肌间隙→睫状体脉络膜上腔→涡静脉旁间隙)流出眼外,约5%房水经虹膜表面吸收后进入血液循环。前列腺素衍生物主要通过加快房水从葡萄膜巩膜途径流出速率降低眼压。近年来的研究提示,该类药物同样具有增加房水从传统的小梁网-Schlemm管通道外流的生物学作用[1]。

2.1增加房水经葡萄膜巩膜途径流出速率 试验证明,前列腺素衍生物在FP受体及EP3受体敲除的小鼠中失去了降眼压作用[1]。由此可见,该类药物是通过作用上述受体发挥降眼压作用的。FP、EP3受体存在人眼内睫状体上皮细胞和睫状肌中,前列腺素与睫状体上的FP、EP3受体结合,可以有效舒张睫状肌、调节睫状肌细胞周围基质的合成,这些改变可能增加睫状肌组织对房水的吸收,有助于房水经由葡萄膜巩膜通道流出眼外。

2.2增加房水从小梁网-Schlemm管通道外流 在体外培养的只有小梁网-Schlemm管外流通道的人眼前节组织中加入贝美前列腺素或者拉坦前列腺素后,研究人员检测到房水的外流增加[1]。进一步的组织学分析发现,拉坦前列腺素处理过的人眼前节组织中Schlemm管的内皮细胞丢失,内壁细胞与基底层分离,管旁组织的细胞外基质丢失。上述改变使得Schlemm管的流出阻力降低,有助于房水外流[1]。前列腺素同时可作用于小梁网及Schlemm管内壁的EP3、EP4受体[1],可以降低细胞的收缩力,增加外流。

上述结果均在灵长类动物食蟹猴中应用贝美前列腺素滴眼液实验结果中证实。

3 药代动力学

以拉坦前列腺素为例,介绍该药物药代动力学[4]。

3.1药效学 拉坦前列素通过增加葡萄膜巩膜流出来有效地减少眼压。眼压在服用后3～4 h内减少,在8～12 h达到最大减少,并可维持24 h。

3.2药物吸收、分布和排泄 ①吸收:该药作为异丙酯前药迅速被角膜吸收,然后被水解过程激活;少量被全身吸收。5 min后,体循环中拉坦前列素的最大血药浓度达到53 pg/mL。给药后2 h内达到房水中的最大血药浓度,约为15～30 ng/mL。②分布:拉坦前列素的分布体积为(0.16±0.02)L/kg。其活化酸形态可以在给药后4 h在房水中测定,在眼部给药后1 h在血浆中测定。③排出:经肝脏β-氧化后,拉坦前列素的代谢产物主要由肾脏排出,局部给药后,拉坦前列素88%的剂量可在尿液中回收,大约15%的剂量是从粪便中排出。④清除率:拉坦前列素的全身清除率为7 mL/(min·kg)。

3.3代谢物 拉坦前列素酸在眼内几乎没有代谢,主要发生在肝脏。人血浆中半衰期为17 min。主要代谢产物1,2-二去甲和1,2,3,4-四去甲代谢物在动物实验中没有或仅有微弱的生物活性,且主要从尿中排泻。

3.4生物半衰期 从血浆中消除拉坦前列素的半衰期约为17 min。从眼睛中消除拉坦前列素的半衰期估计为2～3 h。

4 药物安全性

长期使用前列腺素类似物的患者中经常出现眼部颜色变化、眶周与眼睑变化[3]、葡萄膜炎、眼表疾病等副作用,见下表1。孕妇及哺乳期妇女应用前列腺素衍生物药物影响不明确,应慎用,见表2。

表1 前列腺素类似物滴眼剂的常见不良反应

表2 前列腺素类似物滴眼剂对孕妇及哺乳期妇女的影响

5 注意事项

因前列腺素类似物滴眼剂有一定的不良反应,临床上使用应特别注意。告知患者拉坦前列素可能会增加虹膜棕色色素的数量而逐渐引起眼睛颜色改变,单眼治疗可导致永久性的虹膜异色症;可能会逐渐改变被治疗眼的眼睑和毳毛及其周围区域,这些变化包括睫毛变长、变粗、变深、睫毛或体毛数量增加和倒睫,睫毛的变化在停药后是可逆的,这种改变不伴有任何症状或病理改变;对于炎症活动期单纯疱疹性角膜炎的患者和有复发性疱疹性角膜炎病史的患者应避免使用本品,尤其和其他前列腺素类似物合用;滴眼时可产生一过性视力模糊,驾驶或执行其他需要清晰视力的任务时应谨慎。

6 结论

前列腺素衍生物作为治疗原发性开角型青光眼的一线用药,具有降眼压功效好、用药频次少、患者依从性好的特点。但也存在一些不良反应以及用药限制。因此,在临床工作中需要综合考虑患者情况进行个性化合理用药。