一例膀胱癌患者肾损伤合并菌血症的药学监护

(临沂市人民医院,山东 临沂 276002)

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,经尿道膀胱肿瘤切除术是膀胱肿瘤的主要治疗术式,受年龄、基础疾病、肿瘤位点、术前导尿管留置等因素的影响,患者术后有较高的尿路感染风险[1],其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是其常见致病菌[2]。部分存在尿路感染患者,如果未得到及时有效治疗,致病菌可能进入血液,从而发生菌血症,严重者可导致感染性休克、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭甚至死亡[3]。临床药师参与一例膀胱癌并肾损伤及感染患者的救治过程,为患者安全、有效、合理选择药物提供全方位药学监护。

1 临床资料

患者,女,68岁,因“膀胱恶性肿瘤 ”于2022年10月17日来本院就诊。患者既往有高血压史10年,口服尼群地平片治疗,血压控制可;糖尿病8年,口服格列美脲、二甲双胍治疗,血糖控制一般;否认结核、肝炎等传染病病史及密切接触史;无药物及食物过敏史,无烟酒等不良嗜好;父亲胰腺癌去世,否认家族性遗传病史及其他成员肿瘤病史。2017年患者因子宫肌瘤行子宫全切术。2022年8月患者无明显诱因出现尿频、尿急,偶有尿痛,伴全程无痛性肉眼血尿,伴血块,无发热、排尿困难等症状,就诊于当地医院,行MRI、CT、膀胱镜检查均提示:膀胱占位性病变。2022.08.31在全麻下经尿路行膀胱肿瘤切除术,术中应用0.4 g环丙沙星,术后应用200 mg依替米星预防感染,术后病理:(膀胱)高级别浸润性尿路上皮癌,浸润固有肌层,术后患者恢复良好。2022.09.18患者再行血常规、肝肾功能、尿常规、肿瘤标志物等系列检查,结果显示:尿白细胞3+,尿潜血3+,尿病原学检查(见表1)示肺炎克雷伯菌阳性,肿瘤标志物均高于正常值,其他无特殊异常,给予依替米星300 mg qd治疗5 d。2022.09.21患者接受腹腔镜探查术,未见明显异常。2022.10.17患者为抗肿瘤治疗入院,查血常规、尿常规、肝肾功能、血生化、肿瘤标志物等,显示:血肌酐185μmol/L,尿素氮10.50 mmol/L,尿白细胞3+,尿潜血1+,前降钙素0.24 ng/mL;患者存在严重肾功能损伤,给予尿毒清颗粒(5g tid po),百令胶囊(2g tid po)。临床药师分析患者病史、用药史等,建议暂停二甲双胍和格列美脲,改为皮下注射胰岛素。入院第2天患者发热39.1℃,抽取血培养(需氧+厌氧),静脉给予地塞米松5 mg,5 h后复测体温40.2℃,给予患者吲哚美辛栓50 mg肛入,1 h后体温恢复正常;血培养示:肺炎克雷伯杆菌阳性(见表2)。临床药师参考药敏结果,结合药物抗菌谱和患者肾功能情况,建议给予美罗培南0.5g,q12h,静脉滴注。第2天患者体温38.5℃,复给吲哚美辛栓肛入。2022.10.21患者体温正常,复查血常规、肝肾功能,各项指标未见明显异常。2022.10.24患者近期饮食差,给予静脉营养支持治疗,复查血常规、尿常规,各项指标恢复正常,肾功能好转。2022.10.26患者感染得到控制,一般情况平稳,出院休养。

表1 尿培养及药敏结果

表2 血培养及药敏结果

2 讨论

2.1患者严重肾损伤相关因素分析 该患者为高级别浸润性尿路上皮癌术后,既往有高血压、糖尿病病史,是出现肾脏损伤的潜在危险因素。依替米星为氨基糖苷类抗生素,主要经肾小球滤过排出,并可在肾脏皮质细胞、内耳液中蓄积,对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等多种革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致的腹腔感染、复杂性尿路感染等均有较好的治疗作用。患者术后使用依替米星每日300 mg,连用5 d;另外,患者围手术期间持续服用二甲双胍、格列美脲等药物。综合分析认为:2022.10.17患者存在严重肾功能损伤与其前期应用依替米星、二甲双胍等药物可能有关;同时,与其患有糖尿病、高血压有一定的关系。此外,膀胱癌是肾损伤发生率较高的疾病[4]。

2.2肾功能损伤抗菌药物的选择 患者膀胱癌术后出现体温连续升高,未有寒颤、畏寒等症状,高度怀疑泌尿系统感染。临床药师建议:患者病情危重并有糖尿病等基础疾病合并严重肾功能损伤,初始抗菌药物选择应覆盖ESBLs肠杆菌科和革兰阳性球菌[5],经验性首选β内酰胺类抗菌药物或抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类。此外,应根据药代动力学特点结合患者感染部位选择合适抗菌药物。临床可选择美罗培南、亚胺培南进行治疗。尿培养、血培养(需氧+厌氧)示感染产谱β内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯杆菌。药敏结果显示:对第三代头孢菌素类、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星等多种药物耐药,对厄他培南、亚胺培南、头孢西丁等药物敏感。亚胺培南由于易被肾脏二肽酶灭活,需与二肽酶抑制剂西司他汀共同组成复方制剂,后者增加了肾毒性,所以肾功能不全患者不建议选择亚胺培南西司他丁。

美罗培南在肿瘤患者感染治疗显示良好的治疗效果,且不良反应少而轻,患者耐受性好[6],约70%以原型从尿中排泄,其血浆清除率与肌酐清除率相关,对于肾功能损害患者有必要进行剂量调整。

2.3高血压、糖尿病肾损伤药物选择 控制血糖、血压可延缓肾功能损伤的进展,预防心脑血管并发症。该患者存在重度肾功能损伤,肾脏清除率会随肌酐清除率的下降而下降,因此通过肾小球滤过和肾小管分泌途径排泄的降糖药物会导致药物浓度升高。对于2型糖尿病合并肾功能不全患者应根据肾功能个体化选择降糖药物,并根据肾脏损害程度调整剂量。参考2022年《中国老年2型糖尿病防治临床指南》,当患者eGFR<30 mL/(min·1.73m2)时,二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、阿卡波糖、米格列醇、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂类、格列齐特等应禁用。当患者eGFR为30～60 mL/(min·1.73m2)时,应用口服降糖药物需要根据肌酐清除率调整剂量。瑞格列奈、那格列奈、利格列汀及吡格列酮主要经胆肠排谢,肾功能不全患者无需减量。但吡格列酮长期使用可能与膀胱癌风险增加有关,禁用于现有或既往有膀胱癌病史的患者。

《中国高血压防治指南2018年修订版》推荐,依据血压分级和心血管危险因素分层决定单药或联合药物起始,并优先选择长效制剂,个体化用药。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降压药是老年糖尿病患者首选和基础用降压药;次选长效或缓释钙离子拮抗剂(CCB)和/或选择性β受体阻断剂,慎用利尿剂,尤其是合并高尿酸血症、肾脏功能不全者。ACEI/ARB对心肾有保护作用,还能降低尿蛋白,改善慢性肾功能不全患者的预后。对于高血压伴肾脏疾病患者,尤其有蛋白尿患者,应作为首选;若肾功能显著受损或肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73m2)或有大量蛋白尿,此时宜首选CCB。

2.4肌层浸润性膀胱癌肾损伤患者化疗方案的选择 该患者膀胱肿瘤已侵犯肌层,经尿道膀胱肿瘤切除术联合术后放化疗的综合治疗可获得与标准膀胱癌根治术相似的10年生存率和无进展生存率。但该患者存在严重肾损伤,无法耐受铂类治疗,且患者营养状况不良、感染、体质差等情况,暂不推荐化疗。有研究显示[7],免疫单药在顺铂不耐受人群中的一线治疗可获得较好的客观有效率,尤其在PD-L1高表达人群客观有效率更明显。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗已被美国药品和药物管理局和欧洲药物管理局批准用于PD-L1状态为阳性的顺铂不耐受患者的一线治疗。临床药师建议患者针对PD-L1表达情况进行检测。