有机催化3-氨基氧化吲哚与偶氮二羧酸酯的不对称加成反应

张 健, 田 芳, 王立新

(1.中国科学院 成都有机化学研究所,四川 成都 610000; 2.中国科学院大学,北京 100000)

3-取代-3-氨基氧化吲哚作为一种重要的杂环化合物,广泛存在于天然产物和生物活性药物中[1-8],例如NITD609[9]对疟疾具有显著的抗病毒活性;P53/Hdm2 antagonist[10]是一种预测和产生癌症相关拮抗剂的新工具;MI-63/219[11]是一种潜在的抗乳腺癌药物;AG-041R[12]对胃溃疡具有特效;SSR149415[13-14]对焦虑和抑郁具有明显的抗性。考虑3-取代-3-氨基氧化吲哚在药物中的广泛应用,因此发展新的有效方法来构建含手性中心的3-氨基氧化吲哚非常重要。

目前合成手性3-氨基氧化吲哚结构单元的方法主要为:(a)颠红亚胺的加成反应;(b) 3-取代氧化吲哚的氨化反应;(c) 3-偶氮取代氧化吲哚的氨化反应;(d) 3-氨基氧化吲哚的烷基化反应;(e) Pd催化的酰胺烯醇化物的不对称分子内α-芳基化反应;(f) 3-取代的3-溴氧吲哚的胺化。此外,Manich反应是构建不对称3-氨基氧化吲哚结构单元的最有力手段。由于3-取代3-氨基氧化吲哚衍生物作为AChE候选药物,C3-位的取代基和绝对构型对其生物活性具有重要影响。

3,3′-缩醛(酮)的结构单元具有潜在不稳定性,因此在1个碳上合成具有2个不同氮基团的手性N,N′-缩醛氧化吲哚较为困难[15-17]。最近,化学家已成功合成了一系列手性N,N-缩醛(酮)[18]。 结果表明,该种潜在不稳定性可以通过将其引入相应环中来降低[19-22]。然而,SMITH[19]等发现金鸡纳碱衍生物催化的吲哚环化合成手性N,N-缩醛(酮)的效果较差。因此,无环N,N-缩醛(酮)的合成成为一项巨大的挑战。然而,通过靛红亚胺与不同的杂原子亲核试剂来构建缩醛(酮)是一种强有力的手段。2019年,段海峰课题组[23]首次报道了奎宁衍生的脲催化颠红亚胺和苯胺的不对称加成反应。该反应在温和条件下能以78%～99%的产率和76%～96%的非对映选择性合成一系列稳定性较差的N,N′-缩靛红。遗憾地是,仲胺底物在反应中并不能进行,而脂肪胺和杂环-2胺在反应中只能得到消旋体产物。

近年来,本课题组发展了光学活性的3-取代3-氨基氧化吲哚衍生物的合成方法[24-32]。此外,基于早期工作基础,设计并合成了新的合成子3-氨基氧化吲哚席夫碱[32],其在金鸡纳碱衍生物催化剂催化下,与α,β-不饱和酮经加成环化过程合成高对映选择性的螺环氧化吲哚产物。由于3-氨基氧化吲哚席夫碱具有特有的位阻效应,同时具有反应活性高和底物易合成等优点,因此,本文以廉价易得的3-氨基氧化吲哚席夫碱作底物,反应活性高的亲电试剂偶氮二羧酸酯作合成子,在室温条件下,以及有机小分子催化下,通过简单的实验操作,获得一系列具有光学活性且稳定性较差的3,3′-缩靛红骨架化合物(3a～3h),合成路线如图1所示。

图1 3-氨基氧化吲哚与偶氮二羧酸酯的不对称合成Figure 1 Asymmetric synthesis of 3-aminoxindole and azodicarboxylates

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Brucker-300型核磁共振仪(CDCl3及DMSO-d6为氘代溶剂,TMS为内标); Bruker Q TOF型质谱仪; Büchi B-545型熔点测定仪; Perkin-Elmer-341型自动旋光仪。

一般试剂采用国产分析纯规格,从成都科隆购买简单处理后使用;石油醚和乙酸乙酯使用前重蒸;甲苯、四氢呋喃和1,4-二氧六环使用前经二苯甲酮/钠回流重蒸除水;二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷经氯化钙预干燥后由五氧化二磷回流除水;偶氮二羧酸酯从安耐吉,上海阿拉丁和上海TCI等试剂公司购买后直接使用。柱层析硅胶为硅胶H,由青岛海洋化工有限公司生产。

1.2 3-氨基氧化吲哚西弗碱的制备

3-氨基氧化吲哚席夫碱参考文献[8]制备。将3-氨基氧化哚盐酸(1.06 g, 5.00 mmol)加入含20 mL二氯甲烷(DCM)的100 mL单颈烧瓶中。然后分批加入二苯甲酮亚胺(1.00 g, 5.50 mmol),反应溶液逐渐变成粉红色,然后变成深红色。反应完成后,通过TLC检测,经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚 ∶乙酸乙酯=4 ∶1,V∶V),过滤除去形成的氯化铵固体,用20～30 mL DCM洗涤。将反应过滤后所得有机相进行浓缩,获得暗红色固体,然后将固体加入含20 mL混合溶剂[乙酸乙酯(EA) ∶石油醚(PE)=1 ∶4,V∶V]的反应瓶中,搅拌30 min,除去其中未反应的二苯甲酮亚胺,过滤得到目标产物。

1.3 化合物3的合成

在25 mL 反应管中加入3-氨基氧化吲哚席夫碱(0.10 mmol)、偶氮二羧酸酯(0.12 mmol)、Cat(6.4 mg, 0.02 mmol)和1 mL丙酮,室温条件下反应15 h。反应完成后(TLC检测,EA ∶PE=1∶3～1∶4,V∶V),加入饱和氯化铵水溶液淬灭,DCM(3×10 mL)萃取反应液,无水硫酸钠干燥,真空浓缩,通过快速硅胶柱纯化,用200 mL混合溶剂(EA ∶PE=1 ∶10～1 ∶5,V∶V)洗脱,获得目标产物3。

2 结果与讨论

2.1 条件优化

(1) 催化剂的选择

反应将3-氨基氧化吲哚(1a)和偶氮二羧酸二叔丁酯(2a)作为模板底物,在不添加任何催化剂的条件下,反应15 h后,能以56%的收率获得目标产物(表1, Entry 1)。接下来,本文对不同的金鸡纳碱衍生的催化剂进行了考察(图2,表1)。使用金鸡纳碱衍生的辛克宁丁作催化剂(Cat1)时,反应以78%的收率和10%的对映选择性获得产物3a;使用苄基和萘基取代的催化剂(Cat2,Cat3),得到了对映选择性略有提高的产物。考虑到其它类型催化剂对反应的对映选择性可能有改善作用,因此本文尝试了方酰胺和硫脲类催化剂(Cat4,Cat5),可以看出,以Cat4作催化剂时,对映选择性提高到54%(表1, Entries 5～6)。针对此类结果,对不同的乙二胺类型的硫脲催化剂进行了考察(表1, Entries 7～10),反应对映选择性并没有得到提高。对于市售的催化剂(Cat10,Cat11),反应同样可以顺利进行,但反应对映选择性较低。

表1 反应条件优化aTable 1 Optimization of reaction conditions

(2) 催化剂的用量

对催化剂(Cat4)的用量进行了考察,使用0.02 mol催化剂时,反应对映选择性提高到88%(Entry 17),但是当催化剂用量提高到0.03 mol时,反应对应选择性降低至85%(Entry 18)。

(3) 溶剂的选择

对不同的溶剂进行了考察,使用乙腈替代二氯甲烷时,反应对映选择性提高到72%(Entry 14)。使用丙酮作溶剂时,反应对映选择性提高到78%(Entry 15)。

因此本文确定反应的最优条件为:Cat40.02 mol,丙酮作溶剂,室温下反应15 h。

2.2 底物拓展

在确定了反应的最优条件后,对底物3-氨基氧化吲哚(1)的苯环取代基进行了考察。当吲哚苯环上连有甲基或甲氧基时,反应可以顺利进行,分别以83%、 70%的产率以及72%、 69%的对映选择性获得相应的目标产物。对于N-烷基羧酸酯(1d)和氯代烷烃(1e)作底物时,反应能够顺利进行,分别以71%、 66%的收率以及58%、 62%的对映选择性获得预期的目标产物3d和3e。对于并环底物反应也可以进行,并以70%的产率和69%的对映选择性获得目标产物。同时,本文对不同的偶氮二羧酸酯进行了探究,当使用偶氮二甲酸二异丙酯做底物时,反应对映选择性有明显降低;而当使用偶氮二甲酸二乙酯作底物时,得到了较差的对映选择性,如图1所示。

2.3 反应机理

通过上述实验结果,本文认为可能的反应机理为:双功能催化剂辛克宁丁方酰胺,叔胺作为碱与底物1作用获得烯醇中间体,而方酰胺中2个N—H与3-氨基氧化吲哚席夫碱的氮原子和氧原子间形成分子间氢键用于活化氧化吲哚。其中双三氟甲基由于其特有的空间位阻,用于调节反应的对映选择性。最后烯醇中间体进攻偶氮化物同时释放催化剂获得最终的目标产物。反应对映选择性较低的原因可能是产物的稳定性较差,反应过渡态处于不稳定状态,反应难以获得优异的对映选择性,其中,可能的反应过渡态中间体如图3所示。

图3 可能的反应过渡态中间体Figure 3 Possible reaction transition state intermediate

本文发展了辛克宁丁方酰胺催化3-氨基氧化吲哚席夫碱与偶氮二羧酸酯的不对称加成反应,获得了稳定性较差的产物N,N′-缩靛红骨架产物。该反应条件温和,底物普适性良好,原子经济性高,能以中等至良好的收率(66%～85%)和差至良好的对映选择性(45%～88%)获得相应的目标产物。3-氨基氧化吲哚具有特有的位阻效应和高的反应活性,且廉价易得。此外,产物N,N′-缩靛红骨架作为潜在的药物,可应用于生物医药方面。