吉林市区帕金森病非运动症状的临床对照研究

张贺， 张硕， 姜立刚

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种以运动迟缓和震颤为特征的进行性神经退行性疾病。除目前被临床证实的运动症状外，PD患者通常还会出现诸如感觉障碍（疼痛等）、睡眠障碍（日间过度睡眠等）、自主神经功能异常及精神异常（抑郁、躁狂及情感障碍）等症状，统称为非运动症状（non-motor symptoms，NMS）。它的病理改变包括神经系统广泛区域各种神经递质的减少和蛋白质聚集物的沉积，而不仅仅是路易体的生成。遗传基因易感性、神经元老化及环境因素等相互作用，改变了机体内细胞代谢的进程，因此PD病因的复杂性随之带来的就是其早期诊断面临更严峻的挑战，且在疾病后期各种症状药物控制效果不理想。其中，患者出现的异质性非运动症状可能使他们的生活质量受到更大的影响。目前随着对帕金森病非运动症状不断了解，我们已经观察和掌握了广泛多样的NMS症状群资料，并且根据不同的非运动症状的模式描述了各种表型。许多NMS是非特异性的，PD患者可能同时患有多种不同的非运动症状，在晚期PD中变得更加突出，常见的NMS包括感觉障碍、认知障碍、情绪相关症状（如抑郁症状、焦虑、冷漠）、睡眠障碍、疲劳以及自主神经功能障碍。这些症状的发生频率和严重程度多数随着疾病的进展而增加［1］。目前针对PD患者的非运动症状临床上多给予对症处理，有研究表明，PD患者应用普拉克索联合美多芭治疗，可以使部分非运动症状得到改善，为PD患者的诊疗提供了更多选择，也极大地减轻了PD患者的经济负担［2］。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究设计类型为临床病例对照研究。收集2020年1月—2023年12月在吉林医药学院附属医院神经内科、北华大学附属医院神经内科帕金森病专病门诊及病房共90例患者。

1.2 纳入标准 （1）确诊帕金森病及帕金森病非运动症状：参考国际运动障碍疾病协会推出的帕金森病临床诊断新标准［3］及中华医学会神经病学分会、帕金森病及运动障碍学组的制定的中国帕金森病诊断标准（2016版）［4］；帕金森病综合评分量表（UPDRS）［5］；非运动症状评价量表（NMSS）［6］；汉密尔顿焦虑量表（HAMA）［7］；便秘患者生活质量量表（PAC-QOL）［8］。（1）吉林市常住居民，符合原发性帕金森病诊断标准。（2）患者知情本次的研究内容，并签署同意书。

1.3 排除标准 （1）患者符合中国帕金森病排除标准（2016版）；（2）非典型性帕金森病或继发性帕金森综合征；（3）伴严重精神症状或疾病而影响参与试验；（4）伴有严重的全身性疾病。

1.4 研究方法

1.4.1 收集入组病例信息 将90例符合条件的入组帕金森病患者随机分为2组，即病例组和对照组，应用统一的调查问卷对病例组及对照组根据非运动症状进行分类调查，选取2种非运动症状，包括焦虑、便秘。评估患者用药前后6个月情况评估非运动症状的严重程度，其中采用的非运动症状调查问卷包括：帕金森病综合评分量表（UPDRS），非运动症状评价量表（NMSS），汉密尔顿焦虑量表（HAMA），便秘患者生活质量量表（PAC-QOL）。在6个月的调查时间内定期回访患者及参与调查的人员。

1.4.2 非运动症状指标评测 （1）非运动症状：应用帕金森病综合评分量表（UPDRS）［9］初步评估非运动症状，筛选出患有（焦虑、便秘）的患者记入该项研究。（2）非运动症状严重程度：应用NMSS量表［10］。①焦虑：应用HAMA量表按照无症状、轻微、中等、较重及严重5个等级区分为0~4分，评估两组患者在治疗前后6个月焦虑评分。②便秘：应用PAC-QOL量表按照由没有便秘到严重便秘记为0~4分各项之和记为患者便秘的严重程度，评估治疗前后6个月的评分。

1.4.3 用药方案 观察组给予观察患者多巴丝肼片（美多芭）（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字H10930198，规格：左旋多巴0.1 g、苄丝肼25 mg）进行治疗，0.125 g/次，3 次/d，根据患者病情控制情况逐渐增量，每周增加0.125 g/d，连续服用4周，但最大剂量不超过1 g/d［11］。盐酸普拉克索片（恩悉）（生产企业：石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H20193413，规格C10H17N3S·2HCl·H2O计0.25 mg）进行治疗，0.375 mg/次，3 次/d，根据症状改善程度、治疗进展及患者耐受剂量，进行用药剂量的调整，每周增加0.75 mg/d，剂量稳定后给予维持用药，连续服用4周。但最大剂量不超过4.5 mg/d。对照组给予对照组患者与观察组相同剂量的美多芭，其中焦虑患者联合盐酸舍曲林片50 mg/d，然后根据药效逐渐加量，每次50 mg，最大不超过200 mg/d；便秘患者给予联合莫沙必利5 mg/次，口服，日3次及乳果糖30 ml/次，口服。两组均连续治疗6个月，再次评估上述量表。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件对所有数据进行相应分析、处理，其中计数资料应用例数与百分数（%）进行记录，组间资料差异用χ2检验；所有计量资料应用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，若大部分结果>0.05，即认为符合正态分布，计量资料应用（）进行描述，对于两组间的比较：采用独立样本t检验进行分析，组内治疗前后比较：采用配对样本t检验分析。

2 结果

2.1 观察组及治疗组治疗前后非运动症状评分（NMSS评分）比较 观察组及治疗组患者治疗前NMSS评分总体差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组及治疗组差异有统计学意义（P<0.05），且观察组评分明显低于对照组的评分。观察组及治疗组治疗前后的评分差异认为均有统计学意义（P<0.05），且两组评分均明显下降（见表1）。

表1 观察组与对照组临床治疗前后NMSS评分比较

2.2 观察组及治疗组在治疗前后的帕金森综合评分量表（UPDRS）评分比较 两组组间比较：观察组及治疗组在治疗前UPDRS评分所有差异均无统计学意义（P>0.05），在治疗后两组评分差异有统计学的意义（P<0.05），而且观察组评分明显低于对照组评分。观察组及治疗组组内治疗前后评分比较：在治疗前后评分差异均有统计学的意义（P<0.05），且两组评分均明显下降（见表2）。

表2 比较观察组与对照组治疗前后帕金森综合评分量表UPDRS评分

2.3 观察组及治疗组在治疗前后汉密尔顿焦虑量表评分比较 两组组间比较：观察组及治疗组在治疗前差异认为无统计学意义（P>0.05），在给予6月对症治疗后两组差异，有统计学意义（P<0.05），且观察组评分低于对照组。观察组及治疗组的组内治疗前后评分比较：两组治疗前后的差异均有统计学意义（P<0.05），且两组评分均下降（见表3）。

表3 观察组与对照组临床治疗前后汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分比较

2.4 观察组及治疗组在治疗前后便秘患者生活质量量表（PAC-QOL）评分比较 两组组间数据比较：观察组及治疗组在治疗前后数据差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组评分的差异有统计学的意义（P<0.05），观察而且观察组评分低于对照组评分。两组组内治疗前后评分比较：治疗组与观察组评分差异认为有统计学中意义（P<0.05），结果显示两组评分均下降（见表4）。

表4 观察组与对照组治疗前后PAC-QOL评分比较

3 讨论

3.1 焦虑 PD患者焦虑的患病率为25%~40%，在焦虑和非焦虑PD患者之间的比较表明，PD病本身并不能驱动焦虑的发生。因此，引起焦虑的主要因素可能是5-HT、肾上腺素能、多巴胺能系统的缺陷［12］。此外Balestrino等［13］的研究还显示焦虑症可能由心理疾病引起的。研究表明，普拉克索对多巴胺D2、D3受体特异性均较高，具有保护多巴胺细胞的作用［10，14，15］。本次研究发现，两组患者治疗6个月后，两组HAMD及NMSE评分均下降，美多芭联合普拉克索改善焦虑效果更佳，差异有统计学意义（P<0.05）。研究结果与李青等［16］采用美多联合盐酸普拉克索治疗帕金森NMS焦虑症状效果好且安全的研究结论一致。

3.2 便秘 便秘是PD患者NMS中最常见的自主神经功能障碍之一，Witjas等［17］研究发现可能是支配胃肠道平滑肌的迷走神经的受累、结肠肌间神经丛的变性，以及患者平素活动减少等，导致患者便秘。Mele等［18］报告黑质纹状体多巴胺能去神经支配可能在早期便秘的发生中起作用。本研究中两组27例便秘患者在给予相应治疗6个月后，患者PACQOL及NMSE评分均降低，且观察组评分降低更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。美多芭联合普拉克索可明显改善PD合并便秘症状。

本次研究随访时间短，入组人数较少，问卷存在一定主观性，所以部分数据可能存在误差。 在客观条件下，这是一项病例对照性研究，本文分析了一小部分患者的临床治疗数据，但并不能完全除外个体对于药物敏感性、个体病程及严重情况等差异造成的影响。上述研究需要在继续的随访和更大的患者队列中得到证实。但通过以上研究方案可以在临床中为广大帕金森病患者提供更多治疗选择。

伦理学声明：本研究方案经由北华大学附属医院伦理委员会审批（批号：20245），吉林医药学院附属医院伦理委员会审批（批号：2023120519），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明：张贺负责病例统计、数据收集、统计学分析、绘制图表、撰写论文；张硕负责文献收集、数据收集、论文修改；姜立刚负责课题设计、拟定写作思路、指导撰写文章并最后定稿。