线粒体丙氨酰t-RNA合成酶2基因突变相关的脑白质病1例及文献回顾

刘曌， 冯丽荣， 万东君

线粒体丙氨酰t-RNA合成酶2（alanyl-transfer RNA synthetase2，AARS2）基因突变相关的脑白质病（AARS2leukoencephalopathy， AARS2-L）是由AARS2基因突变引起的一种迟发性脑白质营养不良，遗传方式为常染色体隐性遗传［1］。AARS2-L非常罕见，目前国内外报道仅30余例。AARS2-L的主要临床症状包括进行性小脑性共济失调、痉挛步态及认知障碍，女性患者常伴有卵巢功能衰退。头部磁共振成像（MRI）常表现为额、顶叶及脑室旁的深部脑白质病变。目前尚无有效的治疗方法［2］。本文将报道1例我们诊治过的AARS2-L，并对该病的临床表现和基因表达特点进行文献回顾。

1 病例资料

患者，女，44岁。因“进行性痴呆、精神行为异常5年，加重1年”入院。于入院5年前开始出现认知功能减退，并进行性加重，表现为生活能力、记忆力（以近记忆为著）、计算力下降；同时出现精神行为异常，表现为无目的地出门乱走，不修边幅，不能主动进行刷牙、洗脸等日常活动，不知饥饱，间歇性暴躁。期间，于外院就诊并诊断为“精神分裂症”，给予“利培酮、阿立哌唑”治疗无效。于入院1年前开始出现尿、便失禁，步态不稳，活动明显受限直至卧床。病程中，月经紊乱3年，随后闭经1年。否认既往史、家族史、毒物等接触史，其父母为非近亲结婚。查体：生命体征平稳，心、肺、腹部检查未见异常。神经系统查体：意识清楚，智能差（反应迟钝、对答不切题、计算力下降、记忆力减退），简易智能精神状态检查量表测评得11分，蒙特利尔认知评估量表测评得4分。颅神经未见异常，四肢腱反射对称存在、肌力正常，双下肢肌张力增高，无感觉障碍及不自主运动，四肢及躯干共济失调，痉挛步态，病理征阴性。心电图、胸片、心脏及腹部超声未见异常，附件超声提示双侧卵巢萎缩。脑脊液、甲功、肿瘤标记物、免疫全项、自身抗体、血常规、凝血、生化指标正常。头部MRI提示双侧额叶、侧脑室周、半卵圆中心、丘脑、扣带回大致呈对称性斑片状长T1、长T2、FLAIR高信号；双侧侧脑室前角扩大；双侧额、顶、颞部脑沟增宽并变深，小脑轻度萎缩；病灶无强化（见图1）。经家属知情同意，对患者行基因全外显子测序（由智因东方转化医研究中心完成），发现AARS2基因外显子区域两处杂合突变：（1）染色体位置（chr6：442 80882），c.179 C>A（p.pro60His）；（2）染色体位置（chr6：442 68934），c.2752 C>T（p.Gln918Stop.68）（见图2）。根据患者临床特点及基因检测结果，该患者诊断为AARS2-L。给予对症治疗，病情仍继续进展；随访半年后患者病故。

图1 患者头部MRI检查结果

2 讨论

AARS2基因编码线粒体氨基酰-tRNA合成酶，主要参与线粒体蛋白质的合成及氧化磷酸化过程［3］。2011年Gotz等［4］首次发现AARS2基因突变可导致致死性婴儿线粒体心肌病。2014年Dallabona等［5］报道了因AARS2基因突变引起的成年晚发型脑白质病，伴有卵巢功能障碍，但无心肌受累的表现。AARS2基因包括氨基酰化结构域、连接结构域、C末端结构域、编辑结构域［6］。AARS2基因突变的临床表型取决于突变结构域［6］。致死性婴儿线粒体心肌病的AARS2突变位于编辑结构域，成人晚发型脑白质营养不良的AARS2突变位于氨基酰化结构域［7］。本例复合杂合突变的位点位于氨基酰化结构域而不是编辑结构域，故与AARS2-L的临床特征相一致。AARS2-L的主要病理表现为髓磷脂的丢失、胶质细胞增生以及轴突球体增多等［8］。

本文将目前国内外报道的32例AARS2-L的详细临床特征总结如下（见表1）。病例中男性患者17例（53.1%）、女性患者15例（46.9%），年龄分布自婴儿期至57岁，中位发病年龄为25.5岁，平均发病年龄（26.1±12.6）岁。在这些报道的病例中，最常见的初始症状是震颤（7例，21.9%）、认知功能减退（6例，18.8%）、精神情绪障碍（6例，18.8.9%）、共济失调（6例，18.8%）等。女性患者最初常有因卵巢功能衰退导致的月经减少或闭经（7例，46.7%）；但男性患者并没有内分泌异常的症状或体征。AARS2-L的主要临床表现为小脑性共济失调、认知功能障碍、精神症状和锥体束征的不同组合［9］。鉴于临床症状的非特异性，头部MRI是评估脑白质病的重要检查方法，表现为［10］：额、顶叶和脑室周围白质弥漫性长T2信号，无强化，几乎一半的患者有脑萎缩（15例，46.9%），主要表现为明显的小脑萎缩和胼胝体变薄。部分患者（11例，34.4%）的DWI序列呈现脑室旁、半卵圆中心、放射冠的点状高信号，ADC序列对应低信号。本例患者头部的MRI表现较典型，且DWI序列同样显示脑室周围散在点状和片状高信号，可能提示该部位髓鞘脱失相对活跃，疾病正处于活动期或快速进展期。研究证实DWI序列提示的高信号区域存在乳酸堆积及Cho/Cr比值增高，这可能与氧化应激和线粒体功能障碍相关［10］。

AARS2-L目前尚无统一的诊断标准，主要根据临床表现和基因检测结果进行诊断。鉴别诊断时，由于脑白质病的临床表现缺乏特异性，尤其在区分遗传性与获得性疾病时，需要详细询问病史，积极寻找病因，包括免疫、感染、中毒等；内分泌、代谢方面需要注意是否存在甲状腺、肾上腺功能异常及维生素B12缺乏等［11］。全外显子基因筛查有助于遗传性脑白质病的诊断，重点需与以下疾病进行鉴别［12］：（1）低髓鞘化脑白质营养不良，多数为常染色体隐性遗传；其病理表现为显著和永久性的髓磷脂丢失。临床症状可有共济失调、痉挛、眼球震颤等。（2）原发性脱髓鞘性脑白质营养不良，如亚历山大病、克拉伯病、异染性脑白质营养不良、X-连锁肾上腺脑白质营养不良等。（3）成年发病的脑白质病合并轴索球样变和颗粒样胶质细胞（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroidsand pigmented glia，ALSP），ALSP是最常见的成人脑白质疾病［13］，由集落刺激因子1受体基因（CSF1R）常染色体显性突变引起［14］。它与AARS2-L的临床表现相似，二者均可见额叶顶端的脑室周围白质疾病伴皮质下不对称的U型纤维节段性病变，锥体束和胼胝体均可受累。但ALSP脑部中央萎缩明显，而AARS2-L的萎缩相对轻微且不成比例。

AARS2-L的病情进展因人而异，在所有报道的病例中有3例患者已病故，从发病至急性加重、再至死亡的时间约1~6年。本例患者属于中年发病，前期病情进展相对缓慢，但当症状出现明显加重时，其恶化速度越来越快，不久病故。目前尚无特异性治疗，主要的治疗手段为对症及生活支持等治疗。

综上所述，AARS2-L为一种罕见、特殊类型的脱髓鞘性脑白质病，该病例有助于更好地认识AARS2-L的临床特点和遗传异质性。笔者建议对于头部MRI具有特征性表现的脑白质病变患者，尤其当女性合并卵巢功能衰竭时，需要进行致病基因的筛查，如CSF1R和AARS2基因。通过早期干预、生活照料来减缓疾病进展，改善患者生存质量。

伦理学声明：本研究方案经由联勤保障部队第940医院伦理委员会审批（批号：2021KYLL160），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘曌负责病例收集、论文撰写、文献收集；冯丽荣负责绘制图表；万东君负责论文修改并最后定稿。