肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎的临床表现及诊治分析

李叶青 王鹤 黄光伟 李世荣 胡岚 王超 齐文杰

耶氏肺孢子菌(pneumocystis jiroveci,PJ)是一种机会感染性真菌,早期主要好发于人类获得免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染、血液肿瘤、自身免疫性疾病等免疫力低下的患者。近年来,随着器官移植术日趋成熟以及免疫抑制剂的广泛应用,肾移植术后耶氏肺孢子菌感染也逐渐受到关注[1]。虽然术后TMP-SMZ的预防应用,在一定程度上降低了耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia,PJP)的发生[2,3],但仍有0.3%～2.6%的发病率[4-6],且在诊治中不可避免出现多种合并症,严重影响患者预后。本研究主要对本院近年来肾移植术后肺炎患者进行回顾性分析,总结其发病规律、临床表现及诊治方法,以期对此疾病进行更早的诊断和有效的治疗,并能有效地预防合并症。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2015年1月至2021年7月首都医科大学附属北京友谊医院临床诊断耶氏肺孢子菌肺炎的患者。(1)纳入标准:①依据2019年《美国移植学会感染实践委员会关于实体器官移植患者耶氏肺孢子菌感染指南》[4]的诊断标准纳入临床诊断及确诊患者。②年龄≥18周岁。(2)排除标准:①住院时间<48小时。②孕妇。③合并其他真菌感染患者。本研究通过医院伦理委员会审查(2023-P2-087-01)。

二、方法

收集患者的基本信息、临床表现、实验室检查、肺CT影像学结果、治疗药物种类及剂量、合并症及疾病预后结果等信息。

三、统计学方法

结 果

一、 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎患者的一般情况

本研究共收集肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎患者34例,其中男性21例(占61.8%),女性13例(占38.2%),年龄47(34,58)岁,总住院时间为15.5(11.8,20.0)天,最终34例患者(占100%)均好转,无死亡病例。具体(见表1)。

表1 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎患者一般情况[M(IQR)/n(%)]

二、肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎的发生时间及临床表现

肾移植术后肺炎发生时间为肾移植术后8.5(6.0,18.0)月(具体见图1),其中合并巨细胞病毒(CMV)感染患者3例(占8.8%)、单纯疱疹病毒(HSV)感染者2例(5.9%)、EB病毒(EBV)感染者2例(5.9%),临床表现发热患者31例(91.2%),干咳14例(41.2%),咳痰10例(29.4%),喘憋13例(38.2%),胸痛1例(2.9%),寒战5例(14.7%)。

图1 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎发生时间及分布人数以及百分比

三、肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎肺CT表现

肾移植术后PJP的CT表现为双侧、肺门周围弥漫性浸润影,为蝶翼样间质性改变,浸润通常累及肺尖或肺底。部分可融合成斑片状实变阴影[7,8](图2)。

图2 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎典型肺CT表现

四、肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎患者的实验室检查结果

1.感染及免疫指标(见表2)。

表2 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎感染及免疫指标

2.入院时肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎患者的病原学检查34例患者中共31例留取了耶氏肺孢子菌相关病原学标本,包括痰液(30例,占88.2%)、肺泡灌洗液(2例,占5.9%)及血液(3例,占8.8%),其中1例患者同时留取痰液及BALF行PCR检测(痰液结果阴性,BALF结果阳性),1例仅留取BALF行PCR检测(痰液结果未获得),结果阳性,3例患者同时留取痰液及血液标本,分别做了PCR及mNGS(仅1例患者痰液PCR 结果阳性,3例患者痰液及血液mNGS结果均为阳性)。具体(见表3),肺泡灌洗液PCR检测、痰mNGS、肺泡灌洗液mNGS及血mNGS检测分别与痰PCR检测相比,检测阳性人数百分比的P值分别为0.502、0.261、0.502及0.261,均无统计学意义(P>0.05),具体(见表4)。

表3 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎不同病原学检测方法结果[n(%)]

表4 耶氏肺孢子菌肺炎不同病原学检测方法与痰PCR检测对比

五、肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎患者的临床诊治、合并症及预后分析

所有患者根据入院时淋巴细胞亚群结果调整免疫抑制剂用量,总T淋巴细胞<300个/uL时停用,300～800个/uL时减少剂量。本研究中停用免疫抑制剂者6例(占17.6%),减量者28例(占82.3%)。抗感染方面以TMP-SMZ作为基础方案,其中25例(占73.5%)患者单独使用标准剂量TMP-SMZ(每日TMP 15～20mg/kg,SMZ 75～100 mg/kg),9例(占26.5%)病变严重或合并肾损伤患者使用低剂量TMP-SMZ(每日TMP 10～15mg/kg,SMZ 50～75 mg/kg)联合卡泊芬净。初始经验性抗CMV治疗患者23例(67.6%),考虑合并细菌、其他真菌及病毒感染的患者,联合使用相应抗菌及抗病毒药物,后根据病原学结果及病情酌情调整。治疗中共出现骨髓抑制患者12例(占35.3%),急性肾损伤9例(占26.5%),急性肝损伤3例(占8.8%),标准剂量组与低剂量联合卡泊芬净组各并发症发生率未见明显统计学差异(具体见表5)。出现以上合并症时予停药、保肝、升白、输血及升血小板等对症支持治疗。

表5 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎治疗过程中并发症及预后[n(%)]

病程中密切监测患者呼吸氧合、血常规及肝肾功能、电解质变化,给予积极营养支持并维持水电解质平衡。其中11例(占32.4%)患者出现Ⅰ型呼吸衰竭,当氧分压<70mmHg并伴有明显喘憋时,联合应用糖皮质激素甲泼尼龙(共18例,初始剂量为40mg bid,根据病情每3-5天减量一次直至基础量),并给予必要的呼吸支持。其中鼻导管吸氧27例(占79.4%)、面罩吸氧4例(占11.8%)、经鼻高流量1例(占2.9%)、无创呼吸机2例(占5.9%)。

讨 论

耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)是由耶氏肺孢子菌(PJ)引起的肺部机会性感染,常发生于免疫功能低下患者,近年来肾移植术后PJP逐步引起人们关注[1]。本研究中的PJP患者入院时总T淋巴细胞及CD4+T淋巴细胞均降低(具体见表2),提示患者免疫处于相对抑制状态。既往文献表明耶氏肺孢子菌肺炎主要发生在肾移植术后6个月以内[9],本研究发现,PJP主要发生在肾移植术后8.5(6.0,18.0)月,这可能与移植术后预防应用TMP-SMZ时间不同有关,目前常规预防时间为术后6-12个月[4]。我们发现在移植一年以后,仍有10例(29.4%)患者发生PJP,两年后再次出现了一个感染高峰(6例,占17.6%),这与Iriart[10]等人的报道基本一致,这可能与高龄、CMV感染、淋巴细胞总数下降、CD4+T细胞减少等因素相关[3, 10]。

肾移植术后患者出现发热、干咳及喘憋等表现,肺CT显示双侧、肺门周围弥漫性磨玻璃浸润影[7, 8]时需警惕PJP,血清(1,3)-β-D葡聚糖的升高可用来辅助诊断PJP[11,12],一项研究表明血清(1,3)-β-D葡聚糖在100 pg/mL以上诊断PJP的敏感度为100%[13],这与本研究中G实验结果147.7(60.0,258.7)pg/mL基本一致。其次LDH、CRP升高也可作为辅助诊断方法,本研究中LDH、CRP入院及出院时的结果差异有显著统计学意义(P<0.01)。PJP确诊仍以肺或呼吸道分泌物中找到耶氏肺孢子菌病原体为主,其中支气管肺泡灌洗液、支气管活检、开胸肺活检或视频辅助胸腔镜检查是特异性较高的诊断手段[4],一篇Meta分析表明BALF的PCR检测敏感度可达98.3%,特异度91%[14],本研究中BALF的PCR诊断阳性率100%,明显高于痰液PCR检测,但由于检查的有创性,临床仍以痰液PCR检测为主。本研究中痰耶氏肺孢子菌PCR诊断阳性率为56.7%,这与Kovacs[15]、LaRocque[16]等人的研究结果基本一致。近年来,mNGS也在PJP的诊断中得到应用[17],有研究发现mNGS诊断PJP的敏感度为100%,特异度为96.3%[18],当考虑诊断PJP时可使用BALF和/或血液做mNGS检测,若BALF难以获得,血液样本可作为替代。本研究中共获取3例痰液、2例BALF和3例血液标本行mNGS检测,诊断阳性率均为100%。故对条件允许的患者行mNGS及BALF的PCR检测可协助提高肾移植术后PJP诊断的阳性率。但本研究由于检测样本过小,mNGS及BALF的PCR检测与痰液PCR检测相比诊断阳性率并无明显统计学差异(具体见表4),故仍需进一步扩大样本量来准确了解各检测方法的优劣。

TMP-SMZ是PJP的一线治疗药物,但在治疗中容易出现骨髓抑制、肝肾功能损伤等药物不良反应。近期一些研究发现,低剂量的TMP-SMZ联合卡泊芬净不仅能保证患者预后并可以有效降低骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应的发生率[19, 20]。本研究中有9例(约26.5%)患者应用了这一方案,均预后良好,但就并发症而言,其发生率与标准剂量组相比并无统计学差异(具体见表5),这可能与本研究样本量较小、两组患者疾病严重程度及基线值可能存在差异有关。尽管如此,低剂量的TMP-SMZ联合卡泊芬净治疗PJP的有效性仍值得肯定,尤其在一些肾功能不全或严重感染患者中可作为备选方案。除此之外,我们知道更昔洛韦、阿昔洛韦等抗病毒的药物也会在一定程度上促进骨髓抑制及肝肾功能损伤的发生,本研究中初始经验性使用抗CMV的药物比例(67.6%),但实际检测到合并CMV感染者仅3例(占8.8%),这与Königshausen[21]、Dong[22]等人研究发现的肾移植术后CMV 肺炎感染率基本一致,文献表明即使应用mNGS检测,肾移植术后合并CMV感染的比例也仅为28%[23]。因此,是否应当降低经验性抗病毒药物的应用比例仍值得讨论。另外,治疗中有32.4%的患者合并了Ⅰ型呼吸衰竭,这主要与耶氏肺孢子菌感染引起肺泡炎症渗出及肺间质炎性细胞浸润,进而引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)有关。糖皮质激素的应用可在一定程度上抑制炎症反应,促进渗出液的吸收,改善患者预后。本研究中18例(52.9%)患者应用了甲波尼龙治疗,均取得了良好预后,故适时恰当的糖皮质激素应用对患者预后亦十分重要。

综上所述,肾移植术患者总T淋巴细胞及CD4+T淋巴细胞的监测有利于及时了解患者的免疫抑制状态,更早识别PJP发生的危险因素并指导免疫抑制剂的剂量调整。BALF的PCR及各标本mNGS检测较传统痰液PCR检测可提高疾病诊断的阳性率,G实验、LDH、CRP等升高也可作为辅助诊断。TMP-SMZ仍是PJP抗感染的主要用药,严重感染或合并肾功能不全患者应用低剂量TMP-SMZ联合卡泊芬净疗效值得肯定,但治疗过程中骨髓抑制、肝肾损伤等相关并发症仍值得关注。