丹荷六味地黄汤对绝经后NAFLD患者脂代谢及心理状态评分的影响*

赵晨露 马素平 刘晓彦 郑瑗瑗 尚东方 刘素彤 石俊豪 王晓杰 赵文霞△

1.河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科 (河南 郑州,450000) 2.河南中医药大学 第一临床医学院

中医及中药在指导与防治绝经后NAFLD方面优势显著。《素问·上古天真论》指出“七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,故行坏而无子也”。《临证指南医案》提出“女人以肝为先天也”。肝肾为母子之脏,肝主藏血,肾主藏精,乙癸同源,精血互化,二者一荣俱荣,一损俱损,因此基于“乙癸同源”理论,中医认为绝经后NAFLD多以肝肾阴虚为本,治疗以滋水涵木法为指导原则。丹荷六味地黄汤是第二届全国名中医赵文霞教授在经典名方六味地黄汤基础上演化而来,全方由生地、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、钩藤、丹参、荷叶组成,体现了肝肾同治、滋水涵木的施治原则。本研究探讨丹荷六味地黄汤对绝经后NAFLD患者脂代谢及心理状态评分的影响,以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2021年12月至2022年12月河南中医药大学一附院脾胃肝胆病科门诊确诊为NAFLD的绝经后女性68例,研究已通过我院伦理学委员会批准(No.2022HL-104-01)。

1.2 诊断标准

1.2.1 NAFLD诊断标准 参照《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]制定:①无饮酒史(饮酒折含乙醇量男性<30 g/d,女性<20 g/d)和其他可以导致脂肪肝的特定原因;②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等;③肝组织学符合脂肪性肝病的病理学诊断标准;④影像学表现:B超或CT检查提示脂肪肝。符合弥漫性脂肪肝的诊断标准,且无其他原因可供解释。

1.2.2 绝经后诊断标准 参照《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018版)》[8]制定:40岁以上女性停经12个月,排除妊娠及其他可能导致闭经的疾病后,则可临床诊断为绝经,其本质是卵巢功能的衰竭。

1.2.3 肝肾阴虚证诊断标准 参照新二版普通高等教育十二五国家级规范教材周仲英主编的《中医内科学》进行临床分型。主症:①右胁隐痛;②腰膝酸软。次症:①烦躁易怒;②烘热汗出;③口燥咽干;④失眠多梦;⑤舌质红苔少;⑥脉弦细数。具备主症中1项以上,加次症2项即可。

1.3 样本量估算 利用统计学软件进行样本量估算,计算公式:n=2×[(Zα+Zβ)×σ/δ]2。取α=0.05,β=0.2,1-β=0.80,双侧检验,Zα=1.96,Zβ=0.84。根据既往研究结果以及查阅文献结果,服用六味地黄丸/汤和维生素E软胶囊3个月患者肝硬度指数(CAP)的下降值分别为30.51±5.33、26.49±5.19。δ=30.51-26.49=4.02,σ=5.33,带入上述公式,得:n=2×[(1.96+0.84)×5.33/4.02]2=27.5(例)。预估脱落(失访)率20%,则两组需要27.5×2/(1-20%)≈68.75(例),故纳入患者68例,观察组、对照组各34例。

1.4 纳入及排除标准 纳入标准:①年龄40～65岁;②绝经后女性患者;③符合NAFLD诊断标准且中医辨证为肝肾阴虚证者;④自愿并签署知情同意书者。排除标准:①年龄<40岁或年龄>65岁;②既往行双侧卵巢切除术者;③非自然绝经者,如多囊卵巢综合征、早发性卵巢功能不全、子宫内膜切除和子宫切除或其他慢性疾病导致卵巢功能衰竭者;④合并病毒性肝炎、妊娠性脂肪肝、药物性肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌等肝脏疾病;⑤饮酒史(饮酒折含乙醇量≥20 g/d)和其他可以导致脂肪肝的特定原因;⑥长期使用糖皮质激素、甲状腺治疗药物、利尿剂等引起的血脂异常患者;⑦严重心、脑、肾、造血系统疾病和精神病患者;⑧绝经后服用激素替代(HRT)治疗者;⑨孕妇和哺乳期妇女;⑩各类恶性肿瘤患者或既往有恶性肿瘤病史者;正在参加其他临床试验者,或已服用治疗NAFLD的其他药物停药不满4周者。

如果年轻父母忽略孩子的内心体验，就会使得问题的解决走上歧路，甚至会加深对孩子的伤害。比如，上例中的父母，忽视孩子的内心体验，强行催促孩子去与同伴交往，会引起孩子更深的恐慌和更严重的退缩性行为，会给孩子脆弱的心灵造成新的更深的伤害。

1.5 研究方法 将68例绝经后NAFLD患者根据纳入顺序按RandA 1.0随机数字软件随机分为观察组和对照组,每组34例。两组患者入组前进行健康宣教:推荐地中海饮食,以减少碳水化合物的摄入,增加蔬菜摄入,适量坚果、水果摄入;建议每周≥3 次有氧运动,每次≥30 min。对照组患者给予维生素E软胶囊(浙江医药股份有限公司,100 mg/粒)口服:每次1粒,每日3次。观察组给予丹荷六味地黄汤治疗,方药组成:生地黄24 g,山茱萸、山药各12 g,泽泻、茯苓、牡丹皮各9 g,钩藤3 g,丹参、荷叶各15 g。中药饮片由河南中医药大学第一附属医院药房统一提供,煎煮方法为:将中药加适量的水(以没过药材1指为度),浸泡30 min,倒掉脏水,再次加入等量水,用中火烧开,再用小火熬20 min,滤出药液;再次加入等量水,中火烧开后仍用小火熬20 min,滤出药液;将两次熬出的药液混匀,分成两份,分别于早、晚饭后服用。2周为1个疗程,连续服药观察12周。

1.6 观察指标 ①一般资料:姓名、年龄、既往史、身高、体重、体质指数(BMI)、腰围、绝经年龄、绝经时间、初潮年龄;②肝功能:ALT、AST、GGT;③脂代谢指标:TG、TC、HDL、LDL、游离脂肪酸(FFA);④肝脏脂肪变、纤维化评估指标:Fibroscan无创检测CAP和肝硬度值(LSM),根据公式计算APRI、FIB4值;⑤雌激素E2;⑥更年期症状及心理状态评分:改良Kupperman评分、焦虑自评量表评分(SAS)、自评抑郁量表评分(SDS);⑦中医证候学指标:观察右胁隐痛、腰膝酸软、烦躁易怒等症状及舌象、脉象好转情况;⑧两组治疗总有效率:根据临床症状积分变化判断。症状改善百分率=[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分]×100%,总有效率=痊愈率+ 显效率+有效率。痊愈:症状消失;显效:症状改善百分率≥70%;有效:30%≤症状改善百分率<70%;无效:症状改善百分率<30%。⑨安全性指标:血常规、尿常规、心电图、肾功能。

其中肝功能、脂代谢指标、雌激素、血常规、尿常规、肾功能检测均由河南中医药大学第一附属医院检验科完成,患者检测前日24点后空腹,次日上午完成采血及样本检测;Fibroscan无创检测由河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科肝病实验室医师完成,型号为:FibroScan® FIBROSCAN 402;改良Kupperman评分、SAS、SDS评分由患者填写量表获得。

2 结果

2.1 患者一般情况 本研究最终完成临床试验的共66例,对照组脱落2例,均因工作原因自行退出。两组患者一般资料比较差异无统计学意义,P>0.05,具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者临床症状、疗效比较 对照组患者仅右胁隐痛、腰膝酸软、烦躁易怒较治疗前改善(P<0.05),而观察组患者主、次症均较治疗前有所改善(P<0.05);观察组在降低症状总积分方面优于对照组(P<0.05)。提示丹荷六味地黄汤在改善绝经后NAFLD患者的中医临床证候方面优于维生素E,见表2。观察组临床总有效率为88.2%,优于对照组(P<0.05),见表3。

表2 两组患者症状积分比较 [分,M(IQR)]

表3 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.3 两组患者人体学指标比较 对照组患者仅腰围较治疗前下降,观察组患者BMI、腰围均较治疗前下降(P<0.05);观察组在降低BMI、腰围指标上效果更优(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者人体学指标比较

2.4 两组患者肝脏脂肪变、纤维化评分 观察组患者CAP指标降低,肝脏脂肪沉积改善(P<0.05);对照组患者治疗前后无差异(P>0.05)。两组患者3种肝纤维化评估模型(LSM、APRI、FIB4)评分均较治疗前降低(P<0.05),观察组患者LSM、APRI值较对照组更低(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者肝脏脂肪变、纤维化评分比较

2.5 两组患者更年期症状、心理状态评分比较 两组患者的改良Kupperman评分、SAS和SDS评分均较治疗前降低(P<0.05),观察组患者治疗后改良Kupperman评分、SAS和SDS评分均低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者更年期症状、心理状态评分比较 (分,

2.6 两组患者生化指标比较 两组患者肝功能均较治疗前有所下降,观察组效果更优(P<0.05);在脂代谢方面,对照组患者除TG外的其他指标均有所改善,观察组患者所有指标均降低,对脂代谢的改善作用优于对照组(P<0.05);观察组患者雌激素E2水平较治疗前升高(P<0.05),对照组患者治疗前后无差异(P>0.05)。见表7。

表7 两组患者生化指标比较

2.7 不良反应 在治疗期间,两组患者均未出现不良反应,各项安全指标未出现异常。

3 讨论

预计至2030年,全球将有12亿女性进入绝经期[9]。绝经后女性发生肥胖、脂代谢紊乱、NAFLD在内的代谢综合征的的风险显著增加(32%～58%),即使调整年龄和BMI等混杂因素,绝经后女性发生代谢综合征的风险仍较绝经前女性增加[10]。另一项研究报道,绝经后女性发生腹部肥胖的风险显著高于绝经前女性(5倍)[11]。绝经后女性由于雌激素减少,脂肪组织分解能力更强,脂肪从皮下更易转运至内脏脂肪组织,造成中心性肥胖,雌二醇介导的脂质代谢相关酶的基因表达改变则提高了绝经后女性NAFLD的易感性[12,13]。国内研究发现,绝经后女性血脂成分发生变化,血清TG和LDL增加,HDL减少[14]。动物实验发现,给予肥胖雄性小鼠短期补充低剂量17β-雌二醇后出现体重显著降低,摄食量减少,肝脏脂肪变减轻,腹部、附睾、皮下腹股沟区域棕色脂肪组织产热增加[15],提示雌激素具有代谢保护作用。有研究报道,绝经后女性肝纤维化(S3或S4)的患病率显著高于男性和绝经前女性(27.6%vs22.2%,14.4%)[16,17],雌激素缺乏时间与肝纤维化呈正相关,即雌激素缺乏时间越长,NAFLD纤维化程度越重[18,19]。生物信息研究发现,绝经状态可能通过改变与代谢相关的单核苷酸多态性影响NAFLD患者对肝纤维化的遗传易感性[20]。实验研究提示,补充雌激素具有改善模型鼠的肝脏脂肪变、抑制肝纤维化、减轻体重、改善糖代谢的作用[20,21],但也有报道临床中HRT可能增加癌变的风险[6],因此本研究尝试采用中药复方辨治绝经后NAFLD。

绝经后NAFLD属于特殊人群的脂肪性肝病,目前尚无与其对应的中医病名,根据其病因病机可将其归属于“经断前后诸证”“肝癖”范畴。中医认为绝经后NAFLD主要病机为肾阴亏损,肝肾同源,水不涵木温土,致使肝体失养、肝用失常、脾失健运,形成本病。虚(肝肾阴虚)、热(虚热上扰)、痰(痰湿内蕴)、郁(肝失疏泄)是本病的基本病理要素。丹荷六味地黄汤基于乙癸同源理论,包括生地黄、山茱萸、山药、牡丹皮等,方中生地滋阴清热生津,山茱萸补肝益肾涩精,山药补脾益肾,泽泻泻浊利湿,茯苓健脾祛湿,牡丹皮清泻相火,小剂量钩藤平肝潜阳、阻肝木克土之势,丹参活血化瘀、清心除烦,荷叶化别清浊、走络行水,全方共奏滋补肝肾、疏肝解郁、化痰祛瘀之功。本研究结果表明丹荷六味地黄汤具有改善绝经后NAFLD的临床症状和心理状态评分,主要是因为本方从滋补肝肾出发,着眼疾病之根,从本质上调理机体代谢平衡,促进其症状改善。

丹荷六味地黄汤方中含有大量的植物雌激素(PEs),如生地(三萜类、黄酮类)[22]、山茱萸(黄酮类)等[23]。PEs是一类存在于植物中的杂环多酚类化合物,其组成包括两个羟基、一个酚环,酚环决定PEs与受体的结合情况。PEs本身并不是雌激素,其结构与17β-雌二醇相似,能够与雌激素受体(ERs)结合发挥弱雌激素效应[24]。多项体内外研究证实,PEs不仅能够降低去势模型鼠的体重、肝重、血清和肝脏脂质水平(TG、TC、FFA)[25,26];同时PEs通过平衡基质金属蛋白酶-1/金属蛋白酶组织抑制因子-1系统、抑制活化的肝星状细胞增殖和迁移等发挥抗肝纤维化作用[27]。临床研究表明,补充PEs能够减轻绝经后女性更年期症状、减少内脏脂肪沉积[28]、降低血脂指标[29]、改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变[30]。本研究结果表明丹荷六味地黄汤能够改善肝功能、脂代谢、减少肝脂肪变和纤维化评分,可能与其复方中含有的PEs发挥雌激素效应有关。

综上所述,丹荷六味地黄汤治疗绝经后NAFLD患者,具有改善肝功能、脂代谢、雌激素水平,减少肝脂肪变和纤维化评分的作用,且对绝经后NAFLD患者的心理状态具有一定调节作用,疗效确切。