原发性肝癌合并肋骨转移三联方案强效缩瘤1例

吕昌富 徐 浩 李明意

广东医科大学附属医院肝胆外科 (广东 湛江,524000)

1 病例介绍

患者,男,43岁,因“胸背部、左侧季肋区疼痛20余天”于2022年3月3日入我院。患者自诉因腰背部疼痛无法入睡,口服“阿片类”止痛药头晕严重,无法耐受,稀便6～7次/d。既往有“银屑病”病史多年。2022年3月4日实验室检查:甲胎蛋白(AFP)>120 000 ng/ml、HBV DNA 2.27×107IU/ml、HBsAg 3 674.997 S/CO、HBeAg 8.170 S/CO、AST 188.6 U/L、ALT 325 U/L。2022年3月5日上腹部核磁共振MR显示:①肝脏弥漫多发占位,较大者位于肝右叶至左内叶12.0 cm×11.2 cm×9.6 cm,少量腹水,门静脉右支部分显示不清,考虑癌栓形成可能(图1ⅠA);②左侧后肋区肿块7.0 cm×5.1 cm,考虑转移瘤(图1ⅠB);③肝门区及腹膜后数个小至稍大淋巴结。

图1 患者上腹部核磁共振MR影像 (Ⅰ)初诊时患者上腹部磁共振影像图:肝脏弥漫多发占位性病变,肝右叶-左内叶巨块型肝癌伴门静脉右支癌栓形成,左侧后肋区转移瘤。(Ⅱ)二诊时患者上腹部磁共振影像图:肝脏弥漫多发占位性病变较前减少,肝右叶-左内叶巨块型肝癌较前缩小,伴门静脉右支癌栓形成,左侧后肋区转移瘤较前缩小。(Ⅲ)三诊时患者上腹部磁共振影像图:肝脏弥漫多发占位性病变较前减少,肝右叶-左内叶巨块型肝癌较前明显缩小,伴门静脉右支癌栓形成,左侧后肋区转移瘤较前缩小。(Ⅳ)四诊时患者上腹部磁共振影像图:肝脏右后叶多发结节,较大者约0.9 cm,伴门静脉右支癌栓形成,左侧后肋区转移瘤较前明显缩小。(Ⅴ)十二周期综合治疗后复查,肝右后叶多发结节,较大者仍约0.9 cm,伴门静脉右支癌栓形成,左侧后肋区转移瘤较前明显缩小。

诊断:原发性肝癌合并门静脉癌栓伴骨转移(CNLC ⅢB/BCLC C期),乙型肝炎肝硬化。

患者于2022年3月8日、4月1日、4月22日、5月13日、6月17日、7月12日行转化治疗(21 d为1个治疗周期),方案为:HAIC+替雷利珠单抗200 mg(静脉注射)+仑伐替尼8 mg(口服,1次/d)。第1周期治疗后约11 d,患者自觉腰背部疼痛较前明显缓解,睡眠质量改善,稀便次数明显减少。2022年8月6日、9月1日、9月2日,2023年3月18日继续行替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗。

一诊(2022年3月8日)肝脏血管造影显示:肝动脉-门静脉瘘形成(图2A)。

图2 患者肝脏血管造影影像 A.初诊时肝脏血管造影提示肝动脉-门静脉瘘明显形成。B.二诊时肝脏血管造影提示肝动脉-门静脉瘘较前明显好转。C.二诊时肝脏血管造影提示肝动脉-门静脉瘘消失。

二诊(2022年4月18日)复查上腹部MR显示:①肝脏弥漫性多发占位数目较前减少,原肝右叶至左内叶的较大病灶较前缩小,现大小约10.8 cm×8.2 cm×6.7 cm,少量腹水,门静脉右支部分显示不清(图1ⅡA);②左侧后肋区肿块较前缩小,大小约5.6 cm×2.8 cm(图1ⅡB)。2022年4月22日肝脏血管造影显示:肝动脉-门静脉瘘较前明显改善(图2B)。疗效评估为部分缓解(PR)。

三诊(2022年6月7日)复查上腹部MR显示:①肝脏弥漫多发占位数目较前减少,原肝右叶-左内叶的较大病灶较前缩小,现大小约6.0 cm×5.6 cm×5.4 cm,少量腹水,门静脉右支部分显示不清(图1ⅢA);②左侧后肋区肿块较前缩小,大小约5.5 cm×1.4 cm(图1ⅢB)。2022年6月17日肝脏血管造影显示:肝动脉—门静脉瘘消失(图2C)。疗效评估为PR。

四诊(2022年8月4日)复查上腹部MR显示:①肝脏右后叶多发结节,较大者现病灶直径约0.9 cm,少量腹水,门静脉右后支血栓可能(图1ⅣA);②左侧后肋区肿块较前明显缩小(图1ⅣB)。2022年8月5日全身PET/CT显示:①肝右后叶下段结节,糖代谢稀疏(图3A);②左侧第10后肋骨转移瘤糖代谢轻度升高,病灶较前明显缩小(图3B)。疗效评估为主要病理缓解(MPR)。

图3 患者PET/CT影像(2022年8月5日) A.肝右后下结节糖代谢稀疏。B.左侧后肋区转移瘤较前缩小并糖代谢轻度升高。

随访:经过6周期HAIC治疗后,患者肝脏肿瘤和转移瘤均明显缩小,疗效评估近乎完全缓解(CR)。此后患者一直坚持靶向免疫治疗,规律动态复查,结果均显示出了令人可喜的成果。第12周期综合治疗后于2023年1月15日复查上腹部MR显示:①肝脏右后叶多发结节,较大者现病灶直径约0.9 cm,少量腹水,门静脉右后支血栓可能(图1ⅤA);②左侧后肋区肿块较前明显缩小(图1ⅤB)。AFP降至8.09 ng/ml(2023年4月11日)。

2 讨论

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌病例的75%～85%,中国是肝癌高危险地区,在我国其致死率排名前3位[1,2]。肝癌目前的治疗方案包括手术切除、转化治疗(局部治疗、系统治疗、局部联合系统治疗)、肝移植等[3],但大多数患者确诊时处于中晚期,已错失根治性治疗时机,现有的治疗方法并不理想[2]。

本病例为中年男性患者,初诊为巨块型、弥漫性肝癌合并门静脉癌栓及骨转移(CNLC ⅢB/BCLC C期),伴乙型肝炎肝硬化、肝动脉-门静脉瘘,Child-Pugh A级,属于晚期患者,不具备手术指征。根据《中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南(2021年版)》推荐,对于原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能为Child-Pugh A级的HCC患者可行HAIC治疗[4]。考虑HAIC单一治疗的局限性,最终确定了“HAIC+靶向药物仑伐替尼+免疫药物替雷利珠单抗”的三联治疗方案。治疗1周期患者全身症状已有所改善,治疗2周期原发灶和转移灶均已明显缩小,肝动脉-门静脉瘘较前明显改善,疗效评估为PR;治疗4周期后,肝脏病灶和转移灶进一步缩小,肝动脉-门静脉瘘消失;治疗6周期后,MR和PET/CT提示患者肝脏肿瘤病灶和骨转移病灶较前继续缩小,肿瘤指标降至正常范围,疗效评估为MPR。至今患者各项实验室、影像学检查均表明肿瘤无进展或复发,充分体现了此方案用于不可切除肝癌合并门静脉癌栓晚期患者的合理性和有效性。

HCC的骨转移在亚洲是一种越来越常见的疾病。HCC转移的最常见部位是肺部(49%)、腹部器官(24%)和骨骼(13%～16%)[5]。据报道,骨转移的转移部位多为脊柱、骨盆和肋骨,其中脊柱转移占40%[6-8],但首次转移表现为骨转移的情况很少[9]。根据以往的研究报告,HCC患者一旦发生骨转移,其2年生存率低于5%[10]。本例患者因胸背部、左侧季肋区疼痛20余天就诊,并未以肝癌的症状前来诊治。入院后接受仑伐替尼+替雷利珠单抗+HAIC治疗2周期就达到了PR,经过6周期的治疗原发肿瘤及骨转移瘤明显坏死缩小,肿瘤指标降至正常范围内,肿瘤持续缓解,腰背部疼痛症状改善明显,生存状态良好。至今患者各项指标及影像学检查均显示病情控制良好,预后佳。

《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)》推荐的转化治疗目标人群主要为中国肝癌分期(CNLC)Ⅲa、Ⅲb期的晚期肝癌患者[11]。由顾仰葵教授牵头的HAIC联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗BCLC-C期HCC患者的疗效和安全性的前瞻性11期研究共入组26例患者,mRECIST标准评估的客观缓解率(ORR)为76.92%,疾病控制率(DCR)为92.31%。6个月无进展生存期(PFS)率为73.7%,1年生存率则高达90.7%,临床疗效令人惊喜[12]。对于转化治疗方案的探索尚在进行中,尚无法确定哪一种方案能带来最佳疗效。根据目前的研究结果,药物联合治疗优于药物单一疗法,局部联合系统治疗的ORR以及转化切除率较系统联合治疗可以进一步提高。因此,在患者的器官功能能够耐受的情况下,尽可能选择多模式、高强度的联合治疗方案,如HAIC/TACE+靶向+免疫治疗的三联方案。此外,更低的肿瘤进展率、更快速起效、更深的缓解程度、更久的病灶持续缓解时间也是临床治疗追求的目标,可能为转化治疗带来更多的获益[13]。

靶向免疫联合治疗已经成为晚期肝癌患者的有效治疗方案,有研究已经证实仑伐替尼联合免疫治疗具有协同作用,达到了1+1>2的治疗效果。2022年ESMO IO大会上公布了一项单臂、多中心、Ⅱ期研究(BGB-A317-211),评估仑伐替尼联合替雷利珠单抗一线治疗晚期不可切除HCC的疗效及安全性,IRC评估的ORR为46.8%(mRECIST),中位无进展生存期(mPFS)为9.6个月[14],这为中国晚期不可切除HCC患者选择靶免联合一线治疗方案提供参考。

本病例患者肝脏肿块巨大,肿瘤负荷高,且合并门静脉癌栓的患者,单用系统治疗可能疗效不佳。介入治疗直达肝癌组织,快速控制局部病灶,而仑伐替尼可以促进肿瘤血管正常化,改善化疗药物的运输路径,与介入治疗之间存在协同作用。正是由于介入、靶向、免疫治疗之间具有协同作用,因此靶向免疫联合介入治疗在晚期肝癌患者的治疗中可能具有更好的疗效。单一介入或靶免方案均存在一定局限性,选择合适的患者群体和正确的治疗方案组合对于改善疗效、延长生存期和提高患者生活质量至关重要。