5-氨基酮戊酸-光动力联合小剂量异维A酸治疗玫瑰痤疮的疗效及安全性研究Δ

李丽华,陈赵慧,杨 敏,韩 静,杨今言

(1.新疆医科大学第二附属医院皮肤科,乌鲁木齐 830063; 2.乌鲁木齐市第一人民医院皮肤科,乌鲁木齐 830011)

玫瑰痤疮(acne rosacea,AR)是常见的面部慢性炎症性皮肤病,好发于30～50岁女性,以持久性红斑、毛细血管扩张和丘疹脓疱为主要临床表现,常伴瘙痒、干燥和刺痛等症状,对患者的外貌和生活品质造成严重的负面影响[1-2]。目前,AR发病机制尚不十分清楚,特效治疗方案尚无统一共识。异维A酸是目前可针对痤疮4个关键病理过程唯一的口服药物,可有效改善皮损,预防瘢痕形成,但存在剂量依赖性不良反应,如皮肤黏膜干燥、肝肾损害和血脂异常等[3]。美国痤疮治疗指南指出,小剂量异维A酸治疗AR同样有效,并可减少不良反应[4]。近年来,光动力(PDT)被证明在低光剂量下可诱导特异性免疫反应,被普遍用于治疗银屑病、AR等炎症性皮肤病,已被纳入国内外AR治疗指南[5-6]。第2代光敏剂5-氨基酮戊酸(ALA)是现阶段国内外首选外用光敏剂[7]。本研究观察了ALA-PDT联合小剂量异维A酸治疗AR的疗效及安全性,旨在探讨更优化的AR治疗方案,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2022年1月至2023年1月新疆医科大学第二附属医院(以下简称“我院”)AR患者86例。纳入标准:符合AR诊断标准[8];年龄为18～45岁;1个月内未使用维A酸类、糖皮质激素和光敏剂等;知情本研究,签署同意书。排除标准:对卟啉类物质过敏者;有光敏史者;近3个月接受过光电治疗者;精神疾病者;妊娠期或哺乳期女性。采用随机数字表法将其分为联合组和对照组,各43例。两组患者一般资料相似,具有可比性,见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准(伦理批号:20211027-95)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

(1)对照组患者采用小剂量异维A酸软胶囊(规格:10 mg)治疗,1次10 mg,1日2次,与食物同服,持续2个月。(2)联合组患者在对照组的基础上加用ALA-PDT治疗:采用Omnilux Revive型红光治疗仪(美国GlobalMed Technologies公司),盐酸氨酮戊酸外用散(规格:118 mg)用温敏凝胶配制成5%浓度,外敷于面部皮损区,清洁面部,红光照射15 min(发光板距皮肤约10 cm),波长为(635±15)nm,功率、光照剂量分别为100 mW/cm2、80～90 J/cm2,治疗结束立即冷喷,1周1次,共治疗3次。

1.3 观察指标

(1)治疗前后皮肤红斑指数(EI)、痤疮特异性生活质量量表(Acne-QOL)评分:采用MPA580型多功能皮肤测试仪(德国CK公司)检测鼻尖、左颊、右颊、额部和下颌EI,每个部位测3次,取均值。Acne-QOL总分114分,分值越高,生活质量越好。(2)皮肤生理功能:包括经皮水分流失量(TEWL)、角质层含水量和pH,分别采用CM825、pH900和TM300型皮肤检测仪(德国CK公司)测定。(3)角质层完整性:取皮损皮肤,以D-squame胶带连续粘脱20次,丝氨酸蛋白酶活性采用三氯醋酸蛋白浓缩沉淀试剂盒(美国Genmed Scientifics公司)测定,粘脱蛋白质含量采用BCA蛋白分析试剂盒(美国Pierce Biotechnology公司)测定。(4)不良反应。

1.4 疗效评定标准

参考《中国临床皮肤病学》[9]中皮损评分对临床疗效进行评价,疗效指数=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。疗效指数≥90%、60%～89%、30%～59%和<30%分别为痊愈、显效、有效和无效。将痊愈、显效和有效计入总有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

联合组患者的总有效率较对照组高,差异有统计学意义(χ2=5.108,P=0.024),见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 EI、Acne-QOL评分

组内比较:两组患者治疗后的EI低于治疗前,Acne-QOL评分高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较:治疗前,两组患者的EI、Acne-QOL评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,联合组患者的EI低于对照组,Acne-QOL评分高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后EI、Acne-QOL评分比较

2.3 皮肤生理功能

组内比较:两组患者治疗后的TEWL、pH低于治疗前,角质层含水量高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较:治疗前,两组患者的TEWL、角质层含水量和pH比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,联合组患者的TEWL、pH低于对照组,角质层含水量高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后皮肤生理功能指标

2.4 角质层完整性

组内比较:两组患者治疗后的丝氨酸蛋白酶活性、粘脱蛋白质含量低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较:治疗前,两组患者的丝氨酸蛋白酶活性、粘脱蛋白质含量比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,联合组患者的丝氨酸蛋白酶活性、粘脱蛋白质含量低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组患者治疗前后角质层完整性指标比较

2.5 不良反应

两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.000,P=1.000),见表6。

表6 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

目前,AR发病机制尚不明确,可能与皮肤屏障功能损伤、微生物感染和免疫障碍等有关[10-11]。目前,AR治疗包括局部外用药物、系统用药和物理治疗等,临床仍存在较多顽固难治或易复发的患者[12-13]。因此,探讨更优化的AR治疗方案具有重要临床意义。

异维A酸为维生素A天然衍生物,可针对AR发病的4个环节(炎症反应、皮脂腺功能亢进、微生物感染和毛囊皮脂腺导管角化异常),控制炎症发展,抑制皮脂腺活性,减轻上皮细胞角化,改善AR患者皮肤状态[14-15]。异维A酸的不良反应与高维生素A血症表现相似,主要为皮肤黏膜干燥、皮肤脱屑等,也可对肝功能、血脂产生影响,与剂量大小有关[16]。近年来,小剂量异维A酸治疗AR被证实有效,还可降低不良反应发生率与严重程度[17]。AR发病机制环节众多,过程复杂,单一治疗手段难以全面有效覆盖全过程。PDT利用可见光激发光敏剂,产生单态氧、氧自由基,破坏靶目标分子,进而发挥免疫与炎症调节、诱导细胞坏死等作用[18]。近年来,PDT治疗AR患者的成功案例被陆续报道[19]。ALA是卟啉化合物共同前体,本身无光敏性,当细胞摄取外源性ALA后可转化为卟啉类物质(具光敏性),遇特定波长光,产生光化学反应[20]。ALA-PDT治疗AR机制可能为:(1)免疫障碍在AR发生、发展中发挥重要作用,患者Toll样受体2、抗菌肽、Th1细胞和Th17细胞等表达增加;ALA-PDT可抑制上述过程,发挥抗炎及免疫调节作用[21]。(2)微生物刺激(毛囊蠕形螨、表皮葡萄球菌和芽孢杆菌等)与AR病理过程有关;PDT对能合成卟啉的微生物具有直接杀伤作用,发挥抗炎效果。(3)ALA分子量小,易穿透角质层,转化为具有光敏性的原卟啉IX后经蓝光或红光照射产生单态氧、氧自由基,引起皮脂腺损伤,影响皮脂腺分泌、调节毛囊皮脂腺单位免疫环境[22]。本研究结果显示,联合组患者的总有效率为95.35%,较对照组的79.07%高;治疗后,联合组患者的EI低于对照组,Acne-QOL评分高于对照组,提示ALA-PDT联合小剂量异维A酸治疗AR疗效显著,可改善EI,提高患者生活质量。异维A酸、ALA-PDT均具有抗炎、抑制皮脂腺功能等作用,可改善AR患者的症状与体征,二者联合应用,协同增效。本研究结果显示,两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05),提示ALA-PDT联合小剂量异维A酸未增加皮肤黏膜不良刺激,安全性高。

研究结果表明,AR患者存在明显的皮肤屏障功能损伤[23-24]。本研究进一步观察ALA-PDT联合小剂量异维A酸对AR患者皮肤生理功能的影响,结果显示,联合治疗可降低患者的TEWL、pH、丝氨酸蛋白酶活性和粘脱蛋白质含量,提高角质层含水量,修复皮肤屏障,改善皮肤生理功能,考虑与ALA-PDT、异维A酸调节毛囊皮脂腺单位免疫环境、改善皮脂腺分泌功能有关。本研究不足之处在于纳入病例数较少,且未明确ALA-PDT最佳参数设置,有待后续大样本研究进一步完善。

综上所述,ALA-PDT联合小剂量异维A酸治疗AR患者,可修复皮肤屏障功能,改善EI,提高患者生活质量,疗效显著,安全性高。