基于文献分析的疏血通注射液上市后临床安全性再评价Δ

杨玉晴,江 程,李春晓,李学林,陈玉欢,王士挺,凌 霄,3,4,赵 娅,3

(1.河南中医药大学药学院,郑州 450046; 2.河南中医药大学第一附属医院药学部,郑州 450000; 3.河南省中药临床应用、评价与转化工程研究中心/河南省中药临床药学中医药重点实验室,郑州 450000; 4.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心,郑州 450046)

疏血通注射液的成分为水蛭和地龙,具有活血化瘀、通经活络的功效,国家医保目录中明确指出该药为急性发作缺血性脑血管疾病重症患者使用[1-2]。临床上,疏血通注射液被用于心脑血管疾病、糖尿病周围神经病变以及视网膜中央静脉阻塞等多种疾病的预防和治疗[3-6]。随着疏血通注射液临床应用范围不断扩大,使用量不断增加,势必对该药的临床安全性多加关注。本研究采用文献研究的方法,对疏血通注射液的药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)/药品不良事件(adverse drug event,ADE)进行再评价,获取其ADR/ADE的发生特点和规律等安全性信息,为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)纳入标准:临床研究中使用疏血通注射液且有ADR/ADE信息描述;疏血通注射液相关ADR/ADE的病例报道以及监测研究等观察性临床研究。(2)排除标准:综述、会议论文、药事管理、Meta分析、系统评价、相关药理学和毒理学研究等;未确切提及ADR/ADE病例数量的文献;ADR/ADE发生情况确定与疏血通注射液无关的文献;重复发表的文献;非上述纳入标准中的其他文献类型。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库以及PubMed。中文检索以“疏血通”为主题词,以“过敏”OR“副作用”OR“不良反应”OR“不良事件”以及OR“安全性”为限定词。英文检索以“shuxuetong” AND “shuxuetong Injection”为主题词,以“allergies” OR “side effects” OR “adverse reactions” OR “adverse events” OR “safety”为限定词。检索时间为建库至2023年5月。

1.3 数据标准化处理原则

采用标准术语集对数据记录进行标准化。疾病名称诊断符合国际疾病分类(ICD)的编码或权威参考书籍、指南标准。药品名称以《中华人民共和国药典》(2015年版)和《中国药品通用名称》(1997年版)为准。按照世界卫生组织的监管活动医学词典(MedDRA)标准,对记录的ADR/ADE的名称进行术语标准化,对ADR/ADE进行器官或系统损害归属。对ADR/ADE的严重程度进行分级时采用2种标准:(1)如报告医院集中监测数据、ADR监测中心数据的文献,在原文中直接划分为新的、一般、严重的分级标准,直接进行统计;(2)如临床研究、个案报道等未在原文直接报告严重程度分级的文献,参考国家药品不良反应监测中心推荐的严重的ADR/ADE分级标准确定严重等级,通过双人双评的方法,划分为轻度、中度和重度后,再进行统计。

1.4 建立文献数据仓库

由2名研究者对文献进行筛选,剔除不符合纳入标准的文献,制定Excel数据提取表格,对符合纳入标准的文献进行数据提取和核对。双方有异议时,请第三方核对解决。对纳入文献内容进行筛选与提取,主要包括:(1)患者的一般情况信息(性别、年龄、过敏史、原患疾病、样本量等);(2)用药情况(用药原因、单次用药剂量、用药次数、用药方式、用药开始时间、用药终止时间、联合用药等);(3)ADR/ADE信息(临床表现、发生时间、过程描述、转归情况、预后情况、结局、后遗症表现、严重程度等)。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0以及Excel 2019统计分析软件处理数据。计数资料采用频数和构成比表示,描述性统计汇总ADR/ADE的临床表现、发生时间、发生频次、累及器官和(或)系统、转归时间以及严重程度等安全性信息和规律。

2 结果

2.1 文献检索结果

在设定的检索策略下,未检索到相关英文文献,初步检索到疏血通注射液相关ADR/ADE的中文文献631篇。根据纳入与排除标准进行筛选,最终纳入212篇符合标准的文献,其中临床研究文献151篇,个案报告文献41篇,ADR/ADE监测文献20篇,见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 疏血通注射液相关ADR/ADE报告情况

151篇临床研究文献中,疏血通注射液相关ADR/ADE共681例;20篇ADR/ADE监测文献中,2篇为医院集中监测数据,4篇为ADR监测中心的数据,其余14篇均为各医院的监测数据或ADR分析报告,共收集到疏血通注射液相关ADR/ADE 627例;41篇个案报告文献中,共有53例疏血通注射液相关ADR。上述3种类型文献共报告疏血通注射液相关ADR/ADE 1 361例。

2.3 患者的原患疾病分布

纳入的212篇文献中,共9 188例患者有明确的诊断信息,其余病例的诊断信息未见详细描述。分析结果显示,疏血通注射液主要用于脑血管系统疾病(占67.71%)和心血管系统疾病(占20.25%),见表1。

表1 发生ADR/ADE患者的原患疾病分布

2.4 用药特征分布

对1 361例疏血通注射液相关ADR/ADE的用药特征进行统计:(1)共728例对溶剂有具体描述,其中99.86%(727例)均按照药品说明书要求使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液作为溶剂;也存在1例(占0.14%)超药品说明书要求使用溶剂,使用0.5%木糖醇注射液作为溶剂。(2)共802例有具体用药剂量的描述,其中88.90%(713例)按照药品说明书规定剂量使用,但也存在11.10%(89例)的单次大剂量(>6 mL)使用的情况,见表2。

表2 疏血通注射液相关ADR/ADE中疏血通注射液单次用量分布

2.5 ADR/ADE的临床表现

1 361例ADR/ADE共涉及临床表现2 109例次,ADR/ADE主要累及皮肤及其附件(占30.20%),主要表现为皮疹、皮肤瘙痒、皮下瘀斑等;其次累及胃肠道(占21.19%),主要表现为恶心呕吐等,见表3。

表3 ADR/ADE累及器官和(或)系统及临床表现

2.6 ADR/ADE的发生时间分布

314例ADR/ADE有发生时间的具体描述,分析发现ADR/ADE的发生时间不规律,有36.94%发生于用药后0～30 min,也存在用药7 d后发生的情况(占11.78%),见表4。

表4 ADR/ADE发生时间分布

2.7 ADR/ADE的处理与转归

319例ADR/ADE有处理与转归情况的描述,其中停药并对症处理占47.02%,也存在11.91%的未处理就好转的情况,见表5;除2例未好转、1例转归不详外,其余均为痊愈或好转,查看原文发现2例未好转未进行详细描述。

表5 ADR/ADE的处理措施分布

2.8 ADR/ADE的严重程度

对原文中直接划分了严重程度分级的222例ADR/ADE进行汇总可知,其中表现为皮疹或瘙痒等“一般的”ADR/ADE占比最大,为87.39%,见表6。此外,对原文中未有具体严重程度划分且有明确处理与转归的223例ADR/ADE重新进行分级,得到轻度ADR/ADE 150例,中度ADR/ADE 50例,重度ADR/ADE 23例,见表7。

表6 ADR/ADE的严重程度汇总(原文已划分严重程度分级)

表7 ADR/ADE的严重程度情况汇总(原文未有严重程度划分且有处理与转归)

3 讨论

3.1 疏血通注射液相关ADR/ADE的发生特点

本研究共收集到疏血通注射液相关ADR/ADE 1 361例,累及多个器官和(或)系统,其中皮肤及其附件损害占比最高(占30.20%),临床表现为皮疹、瘙痒、皮肤潮红、瘀斑等;其次是以恶心、呕吐为主要临床表现的胃肠道损害(占21.19%)。分析疏血通注射液相关ADR/ADE的发生时间可知,36.94%的ADR/ADE发生于用药后30 min内,属于速发型不良反应(按发生时间≤30 min或>30 min分为速发型和迟发型),提示使用该药时应重点关注首次用药的前30 min;同时,也存在用药1 d后甚至多日后发生的迟发型不良反应,多在用药后>1～7 d内发生(占34.39%),说明使用疏血通注射液时应全程监测,当出现不良反应时可以及时采取措施。47.02%的疏血通注射液相关ADR/ADE通过停药并对症处理后好转或转归,11.91%的患者未采取处理措施。尽管也存在呼吸困难、过敏性休克等重度不良反应(占10.31%)以及上消化道出血等严重不良反应(占4.05%),经过及时停用疏血通注射液,并肌内注射肾上腺素、异丙嗪,同时采取吸氧、心电监护等急救措施,大部分患者表现为治愈或转归。仅存在2例患者未转归,与其原患疾病脑出血预后不当相关。以上说明疏血通注射液的总体安全性可接受。

3.2 疏血通注射液相关ADR/ADE的影响因素分析

3.2.1 药物因素:疏血通注射液是从动物类中药饮片水蛭和地龙中提取精制而成的复方中药注射剂,其活性成分主要是含水蛭素样作用和含蚓激酶样作用的物质,如氨基酸、小分子肽以及黏多糖等[7-8]。相关研究结果表明,水蛭及其制剂所致ADR/ADE的临床表现有出血障碍、皮肤损害等[9-11];含地龙制剂的临床应用中,有引发头晕、头胀等不良反应的报告[12-13]。本研究中也发现,使用疏血通注射液后发生上消化道出血、呼吸困难等严重不良反应,考虑原因可能与该药所含的氨基酸、小分子肽等蛋白质成分刺激机体有关。另外,为了增加中药注射剂的稳定性、抗氧化性、适宜pH等,在其生产过程中添加了多种辅料,如增溶剂、酸碱调节剂、抗氧化剂和抑菌剂等。这些辅料的加入可能导致有效成分之间发生反应,继而形成不必要的杂质,导致不良反应发生[14]。疏血通注射液作为一种被广泛用于脑血管系统疾病的复方制剂,上市时间较早,早期中药材提取工艺尚未成熟,使得药物质量可能存在一定的差异性,由于该药所含成分复杂,某些成分在体内的吸收、分布、代谢和排泄等研究尚不完善,故早期文献中上述不确定性因素也是引起ADR/ADE的原因之一。目前,疏血通注射液彻底摒弃了传统中药材提取分离方法,采用了现代生物提取技术制备工艺,最大可能地去除掉无效物质和易引起过敏反应的异体蛋白等[15-16]。通过控制生产工艺来提高疏血通注射液的质量,从而减少临床不良反应的发生,特别是过敏性休克、呼吸困难以及出血等重度不良反应的发生。

3.2.2 临床用药:临床不合理用药也是造成ADR/ADE发生的重要原因。本研究结果显示,疏血通注射液在临床使用时存在超说明书适应证用药的情况。分析发生ADR/ADE患者的原患疾病发现,疏血通注射液主要用于脑血管系统疾病(占67.71%),但在内分泌系统疾病、营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病等疾病中也存在使用疏血通注射液的情况,这些超说明书用药情况也是导致ADR/ADE发生的潜在因素。分析发生ADR/ADE的疏血通注射液单次使用剂量发现,除临床使用最多的6 mL剂量(占82.92%)外,也存在14 mL(占0.62%)、15 mL(占0.37%)和20 mL(占1.12%)等大剂量使用情况。尽管药品说明书中指出可“遵医嘱”使用,但也在“注意事项”中特别强调“日剂量超过12 mL应慎重使用”,超剂量使用也是导致ADR/ADE发生的重要因素。此外,溶剂也是潜在的安全风险因素。有研究对疏血通注射液与常用溶剂0.9%氯化钠注射液、0.5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒进行检查,发现0.9%氯化钠注射液作为疏血通注射液的溶剂时,2 h内不溶性微粒呈不稳定状态,此时易与中药注射剂中残留鞣质、蛋白质、色素等杂质发生盐析作用而析出,但随着0.9%氯化钠注射液剂量增大,不稳定时间也相应缩短[17]。尽管疏血通注射液的药品说明书中推荐0.9%氯化钠注射液作为溶剂,但存在疏血通注射液与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液变浑浊的情况[8]。本研究中也普遍存在使用0.9%氯化钠注射液为溶剂的情况,甚至存在1例使用0.5%木糖醇注射液为溶剂。为减少不良反应的发生,建议临床使用药品说明书中推荐的溶剂,当选择0.9%氯化钠注射液时,建议配伍大规格溶剂,并待配伍后溶液澄清后再使用。有文献报道,疏血通注射液与注射用磷酸川芎嗪粉针剂在输液管混合后立即变为白色浑浊液体,说明两者之间存在配伍禁忌[18]。提示临床联合用药时,务必考虑是否存在配伍禁忌、药物相互作用等情况,降低ADR/ADE发生的风险。

3.2.3 机体因素:中药注射剂相关ADR的发生与个体差异存在很大的关联性,不同个体因体质、年龄、性别、生理病理状态等不同,对药物的敏感性及反应程度也会不同[19]。本研究纳入41篇个案报道文献中,有2篇文献指出发生ADR/ADE的患者有磺胺类药物、青霉素过敏史[20-21]。有研究结果表明,既往有个人药物/食物过敏史的患者使用疏血通注射液更容易发生不良反应[22]。提示过敏体质患者在使用疏血通注射液时应当更加谨慎,警惕ADR的发生。疏血通主要用于急性期脑梗死老年患者,老年人机体代谢功能减弱,导致血药浓度升高,药物容易在体内蓄积引起ADR。同时,老年群体常合并多种基础疾病,经常联合多种药物治疗,特别是中西药联合应用时,成分之间的相互作用更加复杂,在一定程度上也增加了ADR/ADE的发生风险[23]。有文献报道,疏血通注射液与其他药物联合应用导致4例皮疹发生[24]。因此,临床上老年群体使用疏血通注射液时应特别关注其基础疾病,谨慎联合用药。

3.3 总结与展望

3.3.1 研究结论:从纳入文献的整体结果来看,疏血通注射液的ADR/ADE主要累及皮肤及其附件、胃肠道等部位,也有发生上消化道出血、过敏性休克等严重不良反应的报告,且多数为速发型不良反应(用药后30 min内发生)。临床使用该药时,应重点关注老年群体,警惕原患疾病与联合用药,避免滴注速度过快、溶剂选择不当等情况出现;还需密切关注患者病情变化,严格控制用药剂量、时间及方法,合理使用疏血通注射液,减少不良反应的发生。

3.3.2 未来展望:目前,临床研究文献中对疏血通注射液相关ADR/ADE的具体发生时间、预后及转归等未有具体描述,造成安全性信息的部分缺失;疏血通注射液的药品说明书中“药物相互作用”项空白,造成临床联合用药的潜在风险。因此,未来还应开展疏血通注射液的药物相互作用等药物机制研究,同时控制原材料质量、精进生产工艺,从源头减少不良反应的发生;疏血通注射液的临床研究文献也应准确表达发生不良反应的具体情况,便于临床安全性再评价研究,为合理用药和安全监管提供系统、科学的依据。