罗补甫克比日丸治疗弱精子症的药物经济学评价Δ

魏仲义,崔 鑫,谢雁鸣

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700)

弱精子症是指精子活力降低而导致男性不育症的疾病,是男性不育症最常见的类型之一(占20%～40%)[1]。罗补甫克比日丸源自维吾尔医古籍《拜地依药书》,根据古代名方罗补甫克比日蜜膏加减变化而来,由30味药材复合而成,通过补心脑、通肝阻、填肾精、温肾阳、健脾胃、调冲任、清热毒、活血化瘀,恢复肾脏功能的同时,全面恢复其他脏腑功能,具有温补脑肾、益心填精的作用,贴合“脑-心-肾-精室”轴理论在中医男科学中的应用[2]。补甫克比日丸有丰富的少数民族人群用药史,在治疗男性不育,尤其是弱精子症方面疗效显著。现代研究结果显示,该药中的西红花、高良姜对提高肾功能即生精功能有很好的作用[3-5]。因此,罗补甫克比日丸在治疗弱精子症方面有一定的优势。药物经济学评价在医保制度、国家基本药物政策中占据了越来越重要的地位,通过有限的药物资源实现最大的健康效果产出,有利于提高药物资源合理配置[6]。目前尚缺乏基于随机对照试验(RCT)研究的罗补甫克比日丸治疗弱精子症的药物经济性评价。开展药物经济学评价,有助于医师和患者做出最优选择。

1 资料与方法

1.1 文献检索

全面获取所有关于罗补甫克比日丸治疗弱精子症的RCT研究。检索词包括“罗补甫克比日丸”“LuoBufuKebiri Pill”“弱精子症”“Asthenospermia”“随机”“random”和“RCT”。数据库包括中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、the Cochrane Library和Embase。检索时限为该药品上市(1999年)后至2022年7月。最终检索到1篇罗补甫克比日丸治疗弱精子症的RCT研究[7]。

1.2 研究角度

本研究从卫生体系角度出发,考虑直接医疗成本(药品成本+治疗费用)和健康产出。

1.3 研究对象

研究对象为我国的弱精子症患者。

1.4 干预措施

罗补甫克比日丸组干预措施为罗补甫克比日丸;对照组干预措施为维生素E软胶囊。

1.5 模型结构

本研究采用决策树模型(见图1),对罗补甫克比日丸对比维生素E软胶囊治疗弱精子症进行成本-效果分析,时间跨度为12周。效果参数为治疗前后精子前向运动百分率差值和治疗后总有效率。

图1 罗补甫克比日丸对比维生素E软胶囊治疗弱精子症的决策树模型结构

1.6 成本参数

根据现有文献研究,罗补甫克比日丸和维生素E软胶囊的治疗安全性良好,因此不考虑药品不良反应的处理成本。

1.6.1 药品成本:药品费用数据来源于米内网。模拟时间较短,因此不考虑贴现。药品成本信息见表1。

表1 药品成本信息

1.6.2 不同干预措施的直接医疗成本:依托RCT研究,除药品成本外,两组其他成本一致,故忽略不计,只考虑药品成本和诊断费用,两组干预措施的治疗成本根据治疗周期、用法与用量和药品价格计算[8]。罗补甫克比日丸组直接医疗成本为罗补甫克比日丸药品费用(口服,1次10丸,1日2次)+弱精子症治疗的基础费用,对照组为维生素E软胶囊药品费用(口服,1次1粒,1日2次)+弱精子症治疗的基础费用。弱精子症治疗的基础费用来源于贵州省、云南省、陕西省、宁夏回族自治区、新疆维吾尔自治区的三级甲等医院,费用包括2次精子常规检查(280元/2次)。弱精子症是根据2次及以上精液分析结果做出诊断,若前向运动精子活动率<32%,则可诊断为弱精子症。综上,罗补甫克比日丸组的直接医疗成本为1 556.80元,对照组的直接医疗成本为387.52元。

1.7 效果参数

1.7.1 治疗前后精子前向运动百分率差值:本研究的效果参数来源于1项已发表的RCT研究[7],以两组干预措施治疗12周后的治疗前后精子前向运动百分率差值为效果参数,对治疗12周后精子前向运动百分率进行判定,判定依据来源于治疗前后精子常规检查。两组患者治疗12周后的治疗前后精子前向运动百分率差值见表2。

表2 两组患者治疗12周后的治疗前后精子前向运动百分率差值(%)

1.7.2 总有效率:本研究的效果参数来源于1项已发表的RCT研究[7],以两组干预措施治疗12周后的总有效率为效果参数,对治疗后总有效率进行判定。两组患者治疗12周后的总有效率见表3。

表3 两组患者治疗12周后的总有效率(%)

1.8 统计学方法

使用TreeAge Pro 2018软件构建模型,进行成本-效果分析和敏感性分析。基础分析使用成本-效果分析,计算增量成本-效果比(ICER)。意愿支付阈值参考2021年我国人均可支配收入(PCDI,35 128.00元,来自国家统计局[9])。敏感性分析考虑的变量:罗补甫克比日丸单价、基础治疗费用、维生素E软胶囊疗程费用、患者用药依从性、患者服药时间(d)、两组效果参数等[10-11]。单因素敏感性分析:绘制旋风图展示分析结果;概率敏感性分析:采用二阶蒙特卡洛模拟运行1 000次,绘制成本-效果可接受曲线和增量成本-效果散点图。敏感性分析参数设定见表4。

表4 敏感性分析参数设定

2 结果

2.1 纳入的RCT研究的质量评价

华众等[7]的RCT研究中,最终纳入205例患者(罗补甫克比日丸组103例;维生素E软胶囊组102例),使用GRADE评价和偏倚风险工具评价该研究质量,结果见表5—6。

表5 纳入的RCT研究的GRADE证据概要

表6 纳入的RCT研究的偏倚风险

2.2 经济学评价基础分析

2.2.1 治疗前后精子前向运动百分率差值:成本-效果分析结果显示,以维生素E软胶囊组为参照,罗补甫克比日丸组的增量成本为1 169.28元,增量效果为10.21%,ICER为11 452.30,见表7。即相比于维生素E软胶囊,使用罗补甫克比日丸治疗弱精子症,精子前向运动百分率提高100%需多花费11 452.30元。根据弱精子症临床判定标准,精子前向运动百分率<32%判定为弱精子症,因此需提高32%才有临床意义;根据ICER,患者需多花费3 664.74元,才能达到更具有临床意义的界值。此时,若患者的意愿支付价格>3 664.74元,罗补甫克比日丸更具有经济性,否则维生素E软胶囊更具有经济性;达到临床意义界值需多花费3 664.74元,为2021年我国PCDI的10.43%。提示罗补甫克比日丸比维生素E软胶囊在提高精子前向运动方面更具有经济性。

表7 成本-效果分析结果(以治疗前后精子前向运动百分率差值为效果参数)

2.2.2 总有效率:成本-效果分析结果显示,以维生素E软胶囊组为参照,罗补甫克比日丸组的增量成本为1 169.28元,增量效果为28.56%,ICER为4 094.10,见表8。即相比于维生素E软胶囊,使用罗补甫克比日丸治疗弱精子症,每多治疗1例有效的弱精子症患者需多花费4 094.10元。此时,若患者的意愿支付价格>4 094.10元,罗补甫克比日丸更具有经济性,ICER为2021年我国PCDI的11.65%。提示在改善精子质量方面,罗补甫克比日丸比维生素E软胶囊更具有经济性。

表8 成本-效果分析结果(以总有效率为效果参数)

2.3 敏感性分析

2.3.1 治疗前后精子前向运动百分率差值:(1)单因素敏感性分析。罗补甫克比日丸治疗前后精子前向运动百分率差值对结果影响最大,其次为罗补甫克比日丸单价,其他参数对研究结论无明显影响,见图2。(2)概率敏感性分析。成本-效果可接受曲线显示,患者治疗弱精子症的意愿支付价格>12 000元以后,罗补甫克比日丸组治疗方案更加经济的概率超过对照组,见图3。成本-效果散点图显示,99.2%的散点位于患者意愿支付价格阈值线下方,说明大部分弱精子症患者愿意花费12 000元来提高32%的精子前向运动百分率,提示罗补甫克比日丸组具有经济性的可能更大,见图4。

cost1.罗补甫克比日丸单价;cost2.维生素E软胶囊疗程费用;cost.治疗弱精子症基础费用;mumber.患者用药依从性;time.患者服药时间(d);rate1.罗补甫克比日丸治疗前后精子前向运动百分率差值;rate2.维生素E软胶囊治疗前后精子前向运动百分率差值。

图3 成本-效果可接受曲线(以治疗前后精子前向运动百分率差值为效果参数)

图4 成本-效果散点图(以治疗前后精子前向运动百分率差值为效果参数)

2.3.2 总有效率:(1)单因素敏感性分析。罗补甫克比日丸组治疗后总有效率对结果影响最大,其次为罗补甫克比日丸单价、患者用药依从性、治疗弱精子症基础费用、患者服药时间(d),见图5。(2)概率敏感性分析。成本-效果可接受曲线显示,当意愿支付价格>4 300元以后,罗补甫克比日丸组治疗方案更加经济的概率超过对照组,见图6。成本-效果散点图显示,100%的散点位于患者意愿支付价格阈值线下方,说明患者更倾向于使用罗补甫克比日丸方案治疗弱精子症,提示罗补甫克比日丸组具有经济性的可能更大,见图7。

cost1.罗补甫克比日丸单价;cost2.维生素E软胶囊疗程费用;cost.治疗弱精子症基础费用;mumber.患者用药依从性;time.患者服药时间(d);rate1.罗补甫克比日丸组治疗后总有效率;rate2.维生素E软胶囊组治疗后总有效率。

图6 成本-效果可接受曲线(以总有效率为效果参数)

图7 成本-效果散点图(以总有效率为效果参数)

2.4 质量评价

本研究严格按照英国牛津循证医学中心文献严格评价项目(CASP)清单进行经济学评价,评价条目均基本可靠,总体评价结果基本明确,见表9。

表9 罗补甫克比日丸治疗弱精子症经济学评价的CASP清单

3 讨论

本研究从卫生体系角度出发,基于RCT研究结果构建了罗补甫克比日丸治疗弱精子症的决策树模型结构,对弱精子症患者使用罗补甫克比日丸治疗方案与维生素E软胶囊治疗方案的经济性进行分析探讨。结果显示,患者用药治疗12周后,罗补甫克比日丸治疗方案成本较高,同时产出也较高。针对治疗前后精子前向运动百分率差值,以维生素E软胶囊组为参照,罗补甫克比日丸组的ICER为11 452.30,而达到临床意义界值仅需多花费3 664.74元,约为2021年我国PCDI的10.43%;单因素敏感性分析结果显示,罗补甫克比日丸组治疗前后精子前向运动百分率差值对结果影响最大。针对治疗12周后总有效率,以维生素E软胶囊组为参照,罗补甫克比日丸组的ICER为4 094.10,约为2021年我国PCDI的11.65%;单因素敏感性分析结果显示,罗补甫克比日丸组治疗后总有效率对结果影响最大。敏感性分析结果显示,研究结果较为稳健。因此,本研究认为,基于2021年我国PCDI(35 128.00元)作为患者意愿支付阈值的假设,在改善治疗前后精子前向运动百分率差值、提升临床总有效率方面,弱精子症患者使用罗补甫克比日丸治疗方案比使用维生素E软胶囊治疗方案更具有经济性。

3.1 其他中成药治疗弱精子症的费用情况

通过文献检索,尚无治疗弱精子症的成本-效果分析。通过中国知网、药智网,获得了治疗弱精子症的常用中成药和费用情况。(1)右归丸的最小单位价格为0.224元/丸;使用方法为1次9 g(50丸),1日3次;日均治疗费用为33.6元,总治疗费用(84 d)为1个疗程2 822.4元。(2)五子衍宗丸(浓缩丸)的最小单位价格为1.99元/丸;使用方法为1次5～10丸 ,1日2次 ;日均治疗费用为19.90～39.80元,总治疗费用(84 d)为1个疗程1 671.60～3 343.20元。(3)知柏地黄丸的最小单位价格为0.083元/丸;使用方法为1次6 g(30丸),1日2次;日均治疗费用为4.98元,总治疗费用(84 d)为418.32元。(4)桂附地黄丸的最小单位价格为4.3元/丸;使用方法为1次6 g(2丸),1日2次;日均治疗费用为8.6元,总治疗费用(84 d)为722.4元。(5)金水宝胶囊的最小单位价格为0.59元/粒;使用方法为1次3粒,1日3次(肾功能不全者1次6粒,1日3次);日均治疗费用为5.31元,总治疗费用(84 d)为446.04元。(6)罗补甫克比日丸最小包装价格为60.8元(80丸/盒),日均治疗费用为15.20元,疗程费用为1 276.80元,与同类中成药比较,属中等水平。

在价格同等的基础上,本研究讨论患者的收益情况。证候方面,金水宝胶囊可以治疗肺肾阴虚型少弱精子症[12];知柏地黄丸可以治疗肾阴虚型少弱精子症[13];而罗补甫克比日丸可以治疗肾阳虚合并肾精不足型弱精子症,心脑肾同治,调理范围广,更符合弱精子症特点。功能主治方面,与金匮肾气片(丸)、桂附地黄丸相比,罗补甫克比日丸在温补肾阳的同时,组方中的巴旦仁、苜蓿子、甜瓜子具有填补肾精的作用;与金水宝胶囊、知柏地黄丸相比,罗补甫克比日丸在滋补肾阴的基础上,还可以温补肾阳,阴阳双补,作用范围更广;与五子衍宗丸相比,罗补甫克比日丸在补肾益精的基础上,还可以补脑益心,不仅用于阳痿、早泄,还可用于失精引起的情志异常,如抑郁、神经衰弱等,更符合临床中实际弱精子症人群的特点。因此,同等价格水平考虑,使用罗补甫克比日丸治疗弱精子症对患者收益更大。

3.2 罗补甫克比日丸治疗弱精子症的经济学评价

罗补甫克比日丸被收录为2021版国家医保目录乙类药品,药品类别为民族药>维药(ZI>ZI03),目前尚无该药相关的经济性评价。本研究根据华众等[7]发表的RCT研究,对罗补甫克比日丸治疗弱精子症的经济性进行探讨。模型模拟结果显示,针对治疗后总有效率(精子质量改善)和治疗前后精子前向运动百分率差值2个指标,弱精子症患者使用罗补甫克比日丸比使用维生素E软胶囊更具有经济性。

临床中,针对弱精子症患者,医师常常关注患者的精子前向运动百分率。精子前向运动百分率增加,意味着精液质量提高,弱精子症状改善,怀孕的可能性更大,对患者家庭带来的收益更大。从中医角度分析,男性的精子前向运动百分率越高,说明男性肾精充盈,肾气充足,生命力旺盛,日常生活中患者本人生活质量也会提高。因此,本研究将治疗前后精子前向运动百分率差值作为主要指标来评价罗补甫克比日丸的经济性具有重要意义。

3.3 局限性

本研究仅就2个常用指标进行了短期的成本-效果分析,可以尝试结合其他指标,如中医证候积分等,或选择其他对照组,如左卡尼汀,进行短期或长期的药物经济学模型评估,进一步提高研究结果的外推性和精确性。

(本研究无利益冲突)