达雷妥尤单抗联合来那度胺+地塞米松方案治疗老年难治性多发性骨髓瘤的效果及短期预后观察Δ

王 科,苏梅芳,王 萌,黄知平

(1.黄冈市中心医院血液内科,湖北 黄冈 438000; 2.荆州市中心医院肿瘤科,湖北 荆州 434000)

骨髓瘤主要是由浆细胞过度增生导致的损害,主要发生于中年男性,可能与电离辐射、有害物质对骨髓的刺激等有关[1]。慢性感染也可能会导致骨髓瘤[2]。骨髓瘤对骨质造成破坏,患者早期的症状以腰痛为主,晚期可能出现全身性疼痛,甚至发生病理性骨折[3-5]。达雷妥尤单抗是一种单克隆抗体,可以通过多种免疫相关机制诱导人体内的恶性肿瘤细胞死亡,常用于治疗多发性骨髓瘤[6]。来那度胺属于第2代免疫调节剂,用于治疗各种恶性血液病和实体瘤。本研究主要探讨了达雷妥尤单抗联合来那度胺+地塞米松方案治疗老年难治性多发性骨髓瘤的效果及短期预后情况。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020年1月至2022年1月黄冈市中心医院(以下简称“我院”)收治的老年难治性多发性骨髓瘤患者82例作为研究对象。纳入标准:符合多发性骨髓瘤诊断标准[7];无心、肝、肾、消化道和神经系统等疾病及代谢异常等病史;年龄>65岁;“难治性”的标准为对挽救性治疗无反应,或在接受末次治疗有效后60 d内疾病又进展者[8]。排除标准:于其他医院接受过化疗者;预计生存期<3个月者。按照随机数字表法,将患者分为观察组41例和对照组41例。两组患者的常规资料具有可比性,见表1。本研究通过我院医学伦理委员会审批通过(伦理批号:20-0106),患者及家属均已签订知情同意书。

表1 两组患者常规资料比较

1.2 方法

(1)对照组患者使用来那度胺+地塞米松方案治疗:以28 d为1个周期,第1—21日口服来那度胺胶囊(规格:25 mg)25 mg,1日1次;第1、8、15和22日静脉滴注地塞米松磷酸钠注射液(规格:1 mL∶5 mg)40 mg,1日1次,诱导治疗8个周期。(2)观察组患者使用达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松方案治疗:以21 d为1个周期,患者于第1、4、8和11日静脉注射达雷妥尤单抗注射液(规格:100 mg/5 mL)8 mg/kg;第1—14日口服来那度胺胶囊(规格同上)25 mg,1日1次;第 1、2、4、5、8、9、11和12 日静脉滴注地塞米松磷酸钠注射液(规格同上)20 mg,1日1次,诱导治疗8个周期。在治疗结束后3个月时进行随访。

1.3 观察指标

(1)骨髓抑制程度。分度标准:判定骨髓抑制程度,在3.0×109/L≤外周血白细胞计数≤3.9×109/L为Ⅰ度骨髓抑制;2.0×109/L≤外周血白细胞计数<3.0×109/L为Ⅱ度骨髓抑制;1.0×109/L≤外周血白细胞计数<2.0×109/L为Ⅲ度骨髓抑制;外周血白细胞计数<1.0×109/L为Ⅳ度骨髓抑制[9]。(2)周围神经毒性。按照美国国立癌症研究所的毒性分级标准[10]进行评价,Ⅰ度:深反射消失;Ⅱ度:客观感觉丧失;Ⅲ度:感觉丧失;Ⅳ度:持续感觉丧失。(3)不良反应发生情况,包括恶心呕吐、腹泻和感染[11]。(4)短期预后:检测M蛋白含量、异常浆细胞、β2微球蛋白(β2-MG)和血钙水平[12]。

1.4 疗效评定标准

治疗结束后3个月时对临床疗效进行评估。严格完全缓解(sCR):在满足血清肌酐标准的基础上,血清游离轻链(sFLC)比值正常,且免疫组化证实无克隆性浆细胞;完全缓解(CR):血清、尿免疫固定电泳阴性,软组织浆细胞瘤消失,骨髓中浆细胞<5%;非常好的部分缓解(VGPR):血清、尿M蛋白免疫固定电泳阳性,但血清蛋白电泳阴性或血清M蛋白减少≥90%;部分缓解(PR):血清M蛋白减少≥50%,且24 h尿M蛋白减少≥90%;疾病稳定(SD):不符合sCR、CR、VGPR、PR和PD标准;疾病进展(PD):血清M蛋白增加25%[13]。总有效率=(sCR病例数+CR病例数+VGPR病例数+PR病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的sCR率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者骨髓抑制程度比较

治疗后,观察组中骨髓抑制程度Ⅱ度患者占比为7.32%,低于对照组的26.83%,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者骨髓抑制程度比较[例(%)]

2.3 两组患者周围神经病变分级情况比较

治疗后,观察组中周围神经病变Ⅱ级患者占比、Ⅰ—Ⅳ级患者占比分别为4.87%、24.39%,低于对照组的26.83%、48.78%,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者周围神经病变分级情况比较[例(%)]

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗后,观察组与对照组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组不良反应情况比较[n(%)]

2.5 两组患者预后情况比较

治疗后,观察组患者M蛋白含量、异常浆细胞、β2-MG和血钙水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组患者预后指标比较

3 讨论

达雷妥尤单抗是一种CD38单克隆抗体药物,其可特异性结合肿瘤细胞表达的CD38抗原,介导体内细胞毒性发挥抗肿瘤作用,已经被证实可用于治疗血液肿瘤[14-15]。达雷妥尤单抗通过在细胞分子水平上与恶性肿瘤细胞发生免疫结合作用促进恶性肿瘤细胞的特异性凋亡,不会对周围的正常细胞造成伤害[16]。虽然达雷妥尤单抗是较为有效的靶向单抗治疗恶性肿瘤的药物,但是在治疗过程中也需要与免疫调节剂联合应用,以增强疗效[17]。

本研究结果显示,达雷妥尤单抗联合来那度胺+地塞米松方案治疗老年难治性多发性骨髓瘤的疗效确切,观察组患者的sCR率高于对照组,与赵莹等[18]的研究结果一致。考虑原因为达雷妥尤单抗属于人源化的单克隆抗体,可以直接与患者骨髓瘤细胞表面CD38结合,从而使疾病快速缓解。同时,来那度胺能够调节免疫功能,激活免疫效应细胞,促进多种抗肿瘤细胞因子的合成,与达雷妥尤单抗合用可增强临床疗效。本研究结果显示,治疗后观察组中骨髓抑制程度Ⅱ度患者占比低于对照组,提示观察组方案能够降低老年难治性多发性骨髓瘤患者的骨髓抑制程度。考虑原因为达雷妥尤单抗具有可控的安全性,且耐受性良好,其抗肿瘤作用是通过特异性结合肿瘤细胞内CD38发挥作用,对骨髓细胞的损伤较小[19]。

本研究结果显示,治疗后观察组中周围神经病变Ⅱ级患者占比、Ⅰ—Ⅳ级患者占比均低于对照组,提示达雷妥尤单抗联合来那度胺+地塞米松方案能够改善患者周围神经病变情况。考虑原因为来那度胺作为免疫调节剂,可通过激活Caspase酶促进肿瘤细胞凋亡,与地塞米松合用时会增强这一作用,达到更佳的抗肿瘤效果,但同时抗血管、红细胞生成的作用增强,导致神经纤维缺血低氧,造成周围神经病变,联合达雷妥尤单抗使用则可减少来那度胺药物剂量,降低其负面影响,减轻周围神经损伤[20]。

综上所述,达雷妥尤单抗联合来那度胺+地塞米松方案能够提高老年难治性多发性骨髓瘤患者的临床疗效,降低骨髓抑制程度,改善周围神经病变情况,以及改善短期预后。