不同配比哌拉西林钠他唑巴坦钠在重症肺炎治疗中的安全性及影响因素研究Δ

孙 宁,赵春阳,蔡佳怡,易 涵1,,靖 晶,刘运嘉,赵 娇,韩峰超,姜明燕1,

(1.中国医科大学附属第一医院药学部,沈阳 110001; 2.中国医科大学药学院,沈阳 110122; 3.沈阳市市场监管事务服务中心沈阳市市场监管安全预警中心 ,沈阳 110001)

重症肺炎是临床相对常见的肺部重症疾病,主要是由致病微生物导致的肺组织感染,尤其是细菌感染[1-2]。患者临床表现为呼吸困难、发热和嗜睡等,严重时可发生呼吸衰竭,累及全身其他器官,病死率>50%[3-5]。目前,临床上主要使用抗菌药物治疗重症肺炎,但重症肺炎菌群分布复杂,其重症期的用药选择仍是临床工作者面临的问题,在治疗前目的病原学标本送检未明确病原菌时,应立即开始经验性初始抗菌药物治疗[6]。相关指南建议经验性治疗首选联合β-内酰胺酶抑制剂的治疗方案 ,哌拉西林钠他唑巴坦钠是推荐使用的经验性重症肺炎初始治疗抗铜绿假单胞菌药物[7]。根据《2020年CHINET中国细菌耐药监测》[8]报告,我国北方地区的铜绿假单胞菌分布广泛,检出率达14.8%～47.8%,铜绿假单胞菌对替卡西林克拉维酸和亚胺培南的耐药率高达30.1%和23.0%,而对哌拉西林钠他唑巴坦钠的耐药率为12.5%,故目前临床主要将哌拉西林钠他唑巴坦钠作为广泛应用的抗铜绿假单胞菌药物。目前,临床常用4∶1、8∶1配比的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂治疗重症肺炎,随着其在临床上的广泛应用,相关的不良反应报告也逐渐增加。本研究通过分析中国医科大学附属第一医院(以下简称“我院”)重症肺炎患者的用药数据,比较不同比例的哌拉西林钠他唑巴坦钠在治疗重症肺炎中的安全性,并对相关因素进行Logistics单因素和多因素分析,探讨影响不良反应发生的危险因素,旨在为优化临床用药选择提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2021年8月至2022年8月我院应用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗的重症肺炎患者1 328例。患者均符合美国感染疾病学会/美国胸外科学会发布的《成人社区获得性肺炎的诊断和治疗指南》[9]中重症肺炎的诊断标准,(1)主要标准:需要气管插管行机械通气治疗;脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。(2)次要标准:呼吸频率≥30次/min;氧合指数≤250 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);多肺叶浸润;意识障碍和(或)定向障碍;血尿素氮≥7.14 mmol/L;收缩压<90 mm Hg,需要积极的液体复苏。若肺炎患者符合1项主要标准或≥3项次要标准,即可诊断为重症肺炎。排除标准:合并其他严重脏器疾病者;合并能够影响凝血功能的相关疾病(血液系统疾病)者;严重精神障碍者。根据治疗方案(复方制剂相关配比)将患者分为治疗1组(765例)和治疗2组(563例)。两组患者年龄、性别和合并疾病等一般资料具有可比性,见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

治疗1组患者给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(4∶1)(规格:哌拉西林0.5 g∶他唑巴坦0.125 g),1次2.5 g,静脉滴注,1日2次。治疗2组患者给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(8∶1)(规格:哌拉西林4.0 g∶他唑巴坦0.5 g),1次4.5 g,静脉滴注,1日3次。疗程为14～30 d。

1.3 结局指标

治疗结束后,比较两组患者用药后不良反应发生情况,即发生粒细胞缺乏、血小板计数降低、过敏、抗菌药物相关腹泻中的一种或几种。(1)粒细胞缺乏:用药后粒细胞计数<0.5×109/L;(2)血小板计数降低:用药后血小板计数较用药前降低≥50×109/L或用药后血小板计数<100×109/L;(3)过敏:嗜酸性粒细胞计数>0.05×109/L,病志中明确描述了过敏相关指证;(4)腹泻:用药后出现稀便、水样便2～20次/d。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 不良反应

两组患者血小板计数降低、过敏以及腹泻的发生率比较,差异均有统计学意义(P<0.05),而粒细胞缺乏发生率的差异无统计学意义(P>0.05);治疗1组患者的总不良反应发生率为79.61%(609/765),低于治疗2组的84.55%(476/563),差异有统计学意义(χ2=5.292,P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 [例(%)]

2.2 不良反应影响因素的单因素、多因素分析结果

将各种影响因素作为自变量,用药后各不良反应发生率作为因变量,采用SPSS 25.0软件进行单因素及多因素Logistic回归分析。检验水准为0.05,剔除水准为0.10。建立模型期间对于自变量赋值,性别男性赋值为1,女赋值为0;肝肾功能异常赋值为1,正常赋值为0;其他合并疾病赋值为1,未合并赋值为0;复方制剂配比8∶1赋值为1,4∶1赋值为0;出院疗效有效赋值为1,无效赋值为0;各不良反应发生赋值为1,未发生赋值为0。

2.2.1 影响重症肺炎患者不良反应发生风险影响因素的单因素分析:本研究为真实世界研究,须屏蔽其他对结果可能产生干扰的混杂因素。本研究利用倾向性评分的方法,对整体人群进行匹配并计算调整后的OR。单因素分析结果显示,哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂配比为8∶1(OR=1.098,95%CI=1.012～1.180,P=0.012)、住院时间延长(OR=1.029,95%CI=1.016～1.041,P<0.001)是不良反应发生的独立危险因素(P<0.05)。各不良反应的单因素分析结果如下,粒细胞缺乏发生的独立危险因素是住院时间延长(OR=1.007,95%CI=1.001～1.013,P=0.025);血小板计数降低发生的危险因素有肝功能不全(OR=1.328,95%CI=0.059～1.841,P=0.012)、用药剂量增加(OR=1.288,95%CI=1.174～1.413,P<0.001)以及住院时间延长(OR=1.008,95%CI=1.002～1.014,P=0.008);过敏发生的危险因素有年龄增长(OR=1.016,95%CI=1.009～1.022,P<0.001)、既往合并冠心病(OR=2.042,95%CI=1.358～3.070,P=0.001)、既往合并高血压(OR=1.795,95%CI=1.358～2.374,P<0.001)以及哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂用药剂量增加(OR=1.138,95%CI=1.059～1.223,P<0.001)和用药疗程延长(OR=1.078,95%CI=1.057～1.100,P<0.001);腹泻发生的危险因素为哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂用药剂量增加(OR=5.295,95%CI=2.273～12.338,P<0.001)和住院时间延长(OR=1.042,95%CI=1.033～1.051,P<0.001),见表3。

表3 总不良反应和各项不良反应发生风险的单因素分析

2.2.2 重症肺炎患者不良反应发生风险影响因素的多因素分析:多因素Logistic回归分析结果显示,年龄增长(OR=1.012,95%CI=1.003～1.022,P=0.011)以及用药疗程延长(OR=1.036,95%CI=1.007～1.065,P=0.013)是总不良反应发生的影响因素;影响粒细胞缺乏发生风险的因素为年龄增长(OR=1.027,95%CI=1.019～1.035,P<0.001)和用药疗程延长(OR=1.072,95%CI=1.043～1.103,P<0.001);血小板计数降低发生风险的影响因素包括年龄增长(OR=1.018,95%CI=1.011～1.025,P<0.001)、肝功能不全(OR=1.382,95%CI=1.001～1.907,P=0.049)、哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂配比为8∶1(OR=1.883,95%CI=1.212～2.924,P=0.005)以及用药疗程延长(OR=1.06,95%CI=1.037～1.085,P<0.001);过敏发生风险的影响因素为既往合并冠心病(OR=1.603,95%CI=1.019～2.522,P=0.041)和既往合并高血压(OR=1.531,95%CI=1.103～2.126,P=0.011);腹泻发生风险的影响因素为肾功能不全(OR=2.345,95%CI=1.483～3.707,P<0.001),见表4。

表4 总不良反应和各项不良反应发生风险的多因素分析

3 讨论

本研究结果显示,1 328例重症肺炎患者应用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗后的总不良反应发生率为81.70%,血液系统不良反应为主要不良反应。单因素分析结果显示,住院时间延长为影响粒细胞缺乏发生的危险因素(P<0.05);肝功能不全、哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂用药剂量增加以及住院时间延长为发生血小板计数降低的影响因素(P<0.05);患者年龄增长、既往合并高血压、既往合并冠心病、哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂用药剂量增加及用药疗程延长为影响过敏发生的危险因素(P<0.05);哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂用药剂量增加、住院时间延长为腹泻发生的影响因素(P<0.05)。多因素分析结果显示,患者年龄、用药疗程延长为影响不良反应发生的高危因素(P<0.05)。

与其他关于不同配比哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗肺炎的研究[10-12]相比,本研究重点关注了其不良反应相关情况,结果显示,治疗1组患者发生过敏417例,血小板计数降低253例,粒细胞缺乏174例,腹泻70例;治疗2组患者发生血小板计数降低227例,过敏246例,腹泻125例,粒细胞缺乏123例。治疗1组患者的总不良反应发生率为79.61%,低于治疗2组的84.55%,差异有统计学意义(P<0.05)。说明4∶1比例的哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗重症肺炎具有更高的安全性,与徐林安等[11]、姜建洋等[12]的研究结果相似,但与何冬婷等[10]的研究结果差异较大,原因可能在于本研究纳入了全年龄段以及用药时长>7 d的肺炎患者,这对评估年龄以及用药时间影响哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的不良反应发生情况有一定程度的影响。

影响哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗后不良反应发生的因素有很多,除复方制剂相关的配比、用药剂量[13]和用药疗程[14]外,肝功能以及肾功能的异常可能会导致药物代谢异常,引起药物蓄积,从而导致不良反应发生。是否存在既往合并疾病也是不良反应发生的影响因素,有文献报道,高血压患者凝血状态异常与血管内皮损伤和血小板活化有关[15]。血小板在糖尿病和高血压患者中自发性活化增加,促进了血栓的形成[16]。冠心病患者通常伴随着较高的血小板活化率,肝素和抗血小板药物等抗血栓药物的使用可能会导致血小板计数降低。与赖小琴等[17]的研究相比,本研究增加了肾功能对粒细胞的影响及其他不良反应终点,发现肾功能不全为抗菌药物相关腹泻的危险因素,可能与药物蓄积有关。

随着哌拉西林钠他唑巴坦钠在临床上的广泛应用,其不良反应报告也越来越多。本研究中的不良反应为血液系统不良反应、过敏以及腹泻,是发生率较高的几种不良反应。青霉素类药物过敏反应为哌拉西林的常见不良反应,包括各类皮疹、白细胞减少、腹泻和稀便等消化道症状。血液系统不良反应是哌拉西林钠他唑巴坦钠常见的不良反应,包括血小板减少[18],白细胞、中性粒细胞减少,嗜酸性粒细胞增多,发生率为10.0%～16.3%[19]。一般认为,哌拉西林钠他唑巴坦钠诱导的血小板减少是免疫介导的[20]。老年患者和哌拉西林钠他唑巴坦钠的反复使用可能会增加血小板减少发生的可能性。有研究表明,粒细胞减少的发生与长时间大量累积用药相关[21]。因此,临床应用时应注意监测血常规,根据监测结果及时调整用药方案,以减少不良反应的发生,缩短患者住院时间,减轻患者经济负担。

本研究采用倾向得分匹配的方式进行倾向性得分匹配,用于控制混杂因素,以减少其对研究结果的干扰,即以除干预因素外的其他因素为自变量,以不良反应发生与否为因变量进行匹配及回归分析,使得其他因素实现均衡,从而达到控制的目的。倾向性评分后得到的校正OR与粗OR相比较,若2个结果互相矛盾,则该因素为混杂因素,最终结果以校正OR为准。本研究中,哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂用药剂量增加为影响粒细胞缺乏发生的混杂因素;影响血小板减少发生的混杂因素包括肾功能不全、哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂配比为8∶1以及用药剂量增加;影响过敏发生的混杂因素为肾功能不全;影响腹泻发生的混杂因素为肝功能不全和哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂配比为8∶1,提示临床应用哌拉西林钠他唑巴坦钠时需注意患者的肝功能、肾功能以及用药剂量,以避免或减少药物相关不良反应的发生,改善患者预后,提高患者生活质量。

基于真实世界的哌拉西林钠他唑巴坦钠致不良反应发生相关危险因素的探索,能够更好地反映抗菌药物不良反应监测的重要性,为临床合理应用哌拉西林钠他唑巴坦钠提供更可靠的证据支持,提高有效合理用药水平。但本研究为单中心回顾性研究,样本量相对较少,一些不良反应可能为既往合并疾病导致,有待进一步大样本研究证实。