雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效与安全性的Meta分析Δ

马中骏,孙颢琳,王 婧,苏 强,曹邦伟#

(1.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心,北京 100050; 2.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心放疗科,北京 100050)

结直肠癌是常见的恶性肿瘤,在全球范围内,结直肠癌的发病率在恶性肿瘤中居第3位,仅次于乳腺癌及肺癌,而死亡率则高居第2位,仅次于肺癌[1]。根据我国国家癌症中心的统计数据,结直肠癌在我国的发病率仅次于肺癌,而死亡率则居第4位,位于肺癌、肝癌、胃癌之后[2]。结直肠癌的早期治疗以内镜治疗及手术治疗加以术后辅助化疗为主,但多数患者就诊时肿瘤已进展至中晚期或出现局部、远处转移,此时主要应用以化疗为主的综合治疗方法。美国国立综合癌症网络(NCCN)的结直肠癌指南推荐以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的联合化疗方案如5-FU+亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI方案)及5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂(FOLFOX方案)进行晚期结直肠癌的化疗。有文献指出,FOLFIRI、FOLFOX方案可互为一线、二线化疗方案[3]。但当结直肠癌患者经含5-FU一线治疗进展后或一线治疗无效时,含5-FU二线治疗的总缓解率多无明显改善[4]。

雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸类似物,可以选择性地抑制胸苷酸合成酶,从而阻断嘧啶合成途径,进而全面抑制DNA的合成[5]。雷替曲塞与伊立替康通过不同的机制起到抗肿瘤作用,其联合方案相比FOLFIRI方案更方便、毒性更低。早期一项体外实验研究结果提示,在人结肠癌细胞中,雷替曲塞与伊立替康在细胞毒作用方面显示出协同效应[6]。此前以及近年来的一些Ⅱ期临床研究结果已表明,雷替曲塞联合伊立替康在晚期结直肠癌的一线及二线治疗应用中有着突出表现,雷替曲塞联合伊立替康方案被认为是治疗结直肠癌的一种高效、方便且毒性可接受的方案[7-13]。本次Meta分析旨在通过收集目前已发表的随机对照试验,比较晚期结直肠癌患者应用FOLFIRI方案与雷替曲塞联合伊立替康治疗的临床疗效与不良反应,为晚期结直肠癌患者的二线治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究对象经病理学或组织学检查证实为结直肠癌;文献内容为对比二线应用雷替曲塞联合伊立替康(研究组)与FOLFIRI方案(对照组)的随机对照试验;观察内容为患者临床疗效及不良反应;可获取全文;排除非随机对照试验、非对比二线应用雷替曲塞联合伊立替康(研究组)与FOLFIRI方案(对照组)的随机对照试验、观察内容不包含患者临床疗效和不良反应以及不可获取全文的文献。

1.2 文献检索方法

检索2023年7月之前发表的对比雷替曲塞联合伊立替康与FOLFIRI方案二线治疗结直肠癌患者的临床疗效与不良反应的随机对照试验,手动检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献服务系统、万方数据库、维普数据库,阅读相关文献摘要,并将符合要求的文献下载全文。

1.3 文献质量评价及数据提取

文献的质量评价部分应用改良Jadad量表进行评估,阅读文献后通过随机序列的产生、盲法、随机化隐藏、撤出与退出等4个方面进行评估。提取的数据包括:文献的基本信息;研究对象的基本信息;临床疗效,包括客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR);不良反应相关数据。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.4软件进行统计学分析。计数资料应用比值比(OR)及95%CI为效应分析统计量。进行异质性检验时,当P>0.1,且I2≤50%时,采用固定效应模型;当P≤0.1,或I2>50%时,采用随机效应模型。应用Stata 13.1 MP进行Begg’s检验和Egger’s检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征与质量评价

共检索出126篇非重复文献,按照纳入与排除标准筛选得到24篇文献,下载全文进行阅读,通过改良Jadad量表进行文献质量分析,剔除改良Jadad量表评分<3分的文献,最终得到7篇符合标准的文献[14-20]。纳入文献的基本特征见表1;纳入文献的改良Jadad量表评分见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的改良Jadad量表评分

2.2 临床疗效的Meta分析

2.2.1 ORR:7篇文献均报告了ORR,涉及449例患者,其中研究组225例,对照组224例。进行异质性检验,P=0.69,I2=0%,研究间无异质性,采用固定效应模型进行评价。结果显示,研究组患者的ORR高于对照组,差异有统计学意义(OR=3.06,95%CI=1.96～4.80,P<0.000 01),见图1。漏斗图基本对称,偏倚可控,见图2。ORR的Begg’s检验结果显示,P=0.548;Egger’s检验结果显示,P=0.679,提示无显著发表偏倚。

图1 两组患者ORR比较的Meta分析森林图

图2 ORR的漏斗图

2.2.2 DCR:7篇文献均报告了DCR。进行异质性检验,P=0.93,I2=0%,研究间无异质性,采用固定效应模型进行评价。结果显示,研究组患者的DCR高于对照组,差异有统计学意义(OR=2.19,95%CI=1.42～3.38,P=0.000 4),见图3。漏斗图基本对称,偏倚可控,见图4。DCR的Begg’s检验结果显示,P=0.764;Egger’s检验结果显示,P=0.752,提示无显著发表偏倚。

图3 两组患者DCR比较的Meta分析森林图

图4 DCR的漏斗图

2.3 不良反应的Meta分析

两组治疗方案的常见不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、肝功能损伤和黏膜炎等。以Ⅰ—Ⅳ级不良反应以及Ⅲ/Ⅳ级不良反应为研究对象,将至少2篇文献报告的不良反应分别进行Meta分析。

2.3.1 Ⅰ—Ⅳ级不良反应:在Ⅰ—Ⅳ级不良反应中,研究组患者的中性粒细胞减少、黏膜炎的发生率较对照组明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05);但研究组患者的肝功能损伤发生率较对照组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);在白细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、乏力、胆碱能症状等发生率方面,两组的差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者Ⅰ—Ⅳ级不良反应发生率比较的Meta分析

2.3.2 Ⅲ/Ⅳ级不良反应:在Ⅲ/Ⅳ级不良反应中,两组患者的中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心呕吐、腹泻、肝功能损伤、乏力、黏膜炎等不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组患者Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率比较的Meta分析

3 讨论

FOLFIRI方案常作为一线应用FOLFOX方案进展后的晚期结直肠癌患者的二线治疗方案,但由于长期应用5-FU,造成体内浓度蓄积,易发生多种严重的不良反应。雷替曲塞作为唑啉叶酸盐类似物,与5-FU均对胸苷酸合成酶有抑制作用,但两者的作用途径并不相同[21]。本研究中,应用雷替曲塞联合伊立替康二线治疗的患者共225例,ORR为43.11%(97例);应用FOLFIRI方案二线治疗的患者共224例,ORR为22.32%(50例),两者的差异有统计学意义(OR=3.06,95%CI=1.96～4.80,P<0.000 01);雷替曲塞联合伊立替康组患者的DCR为77.78%(175例),FOLFIRI方案组为62.95%(141例),两者的差异有统计学意义(OR=2.19,95%CI=1.42～3.38,P=0.000 4)。在Ⅰ—Ⅳ级不良反应方面,雷替曲塞联合伊立替康组患者的中性粒细胞减少、黏膜炎的发生率较FOLFIRI方案组降低,而肝功能损伤发生率较FOLFIRI方案组升高,差异均有统计学意义(P<0.05);而在Ⅲ/Ⅳ级不良反应方面,两组患者各不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。

综上所述,雷替曲塞联合伊立替康在二线治疗晚期结直肠癌患者的临床疗效方面优于FOLFIRI方案。在安全性方面,雷替曲塞联合伊立替康方案的中性粒细胞减少、黏膜炎的发生率比FOLFIRI方案更低,但肝功能损伤发生率更高,提示应用雷替曲塞联合伊立替康方案进行二线治疗时,应对患者肝功能加强随访、预防性应用保肝药物等。对于5-FU类药物化疗后进展的结直肠癌患者,以雷替曲塞为基础的二线化疗方案不失为一种理想的选择。