骨疏康胶囊临床综合评价Δ

王 炎,何 婷,郭媛媛,李佳怡,顾媛媛#,曹俊岭#

(1.北京中医药大学中药学院,北京 100105; 2.北京中医药大学东方医院药学部,北京 100078; 3.北京中医药大学东直门医院洛阳医院,河南 洛阳 471000)

药品综合评价是围绕药品的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性等方面进行定性、定量数据整合分析[1]。随着中成药的广泛应用,探索并建立完善的中医药综合评价方法体系意义重大。开展中成药的综合评价,是促进科学、安全用药的有效保障[2]。我国正处于老龄化时代,老年人群越来越多,骨质疏松症的发生率随之升高。骨质疏松症是一种以骨量降低、骨组织微结构损坏,导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性、代谢性骨病,其基本病理机制是在骨代谢过程中骨吸收与骨形成的偶联出现缺陷。骨疏康胶囊是我国首个获得批准治疗骨质疏松症的中成药(国药准字Z20060270)[3]。骨疏康胶囊组方中,淫羊藿补肾,强筋骨[4];熟地黄益精填髓,滋阴补血[5];丹参补血散瘀[6];黄芪补气升阳,利水退肿[7];骨碎补补肾强骨;木耳补气养血;黄瓜子有壮骨之效;诸药配伍,调整全身机能来防治骨质疏松症。骨疏康胶囊已成为治疗骨质疏松症(原发性、继发性)、骨质疏松骨折、关节炎等疾病的常用中成药[8]。本研究参考《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》[9],进行药品综合评价,系统梳理已有研究成果,探讨骨疏康胶囊治疗骨质疏松症的优势、联合用药等问题,以期为骨疏康胶囊的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 疾病选择

以“骨疏康”和“Gushukang”为关键词,对中文和英文数据库进行检索,根据适应证进行分类整理,多为原发性或继发性骨质疏松症及关节相关适应证方面的临床研究。因此,选择骨质疏松症相关证型进行临床有效性评价。

1.2 纳入与排除标准

(1)研究类型:已公开发表的骨疏康胶囊相关随机对照试验(RCT)。(2)研究人群:原发性骨质疏松症兼有肾虚、气血不足者。(3)干预措施:对照组患者使用维生素D、碳酸钙D3或治疗骨质疏松症药物;观察组患者使用骨疏康胶囊单药或联合用药。(4)结局指标:①骨密度;②临床总有效率;③中医辨证标准(等级:显效、有效、无效);④不良反应发生率。(5)排除标准:数据不明确或不完整而无法纳入的文献;重复利用、重复发表、抄袭的文献;质量过低的文献;动物实验和体外实验的文献。

1.3 文献检索策略

检索的中文数据库为中国知网、维普数据库、万方数据库,中文检索词为“骨疏康”“骨质疏松症”和“关节炎”;英文数据库为PubMed、Web of Science,英文检索词为“Gushukang”“osteoporosis”和“arthritis”。检索时限为数据库建立至2023年9月1日。

1.4 文献筛选、数据提取与质量评价

由2名研究者独立进行文献筛选和数据提取。有争议时,由第3名研究者参与讨论,以决定是否纳入。提取的数据包括基本信息(如文献题目、第一作者、发表年份等)、基本特征(如年龄、性别、疾病类型、样本量、干预措施、疗程、结局指标)等。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[10]的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价。

1.5 不良反应信息来源

药品上市后的不良反应信息由辽宁康辰药业有限公司提供。

1.6 药物经济学评价

药品单价来源于药智网(https://www.yaozh.com/)中检索到的最新药品中标价格。以骨密度为衡量药效的指标,效果资料的检索、病例的纳入与排除标准以及治疗效果的判定标准同有效性评价部分。评价结果,通过成本-效果比及增量成本-效果比来判断具有药物经济学优势的方案。多种因素都会影响药物的成本-效果比,需进行敏感性分析。临床中疗程常根据患者情况不同而调整,本研究假设疗程分别增加1周,其他指标不变,进行单因素敏感性分析。

1.7 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行数据分析。以危险度差(RD)及其95%CI表示疗效指标,对临床总有效率、骨密度、不良反应发生率进行Meta分析。各研究间异质性检验采用Q检验与I2值进行分析,P>0.10(I2≤50%)时,提示各研究间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;P≤0.10(I2>50%)时,提示各研究间存在统计学异质性,应先分析异质性来源,若无明显异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时,采用随机效应模型进行Meta分析。P<0.05为差异有统计学意义。绘制漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选、数据提取与质量评价

根据上述检索策略检索到中国知网文献206篇,万方数据库文献228篇,维普数据库文献129篇,PubMed文献12篇;去除重复和无法获取全文的文献,剩余文献198篇;根据纳入与排除标准进行筛选,共纳入RCT文献16篇[11-26]。纳入文献的一般特征见表1。

表1 纳入文献的一般特征

2.2 有效性Meta分析结果

2.2.1 临床总有效率:11篇文献[11-18,24-26]报告了临床总有效率。异质性分析结果显示,P=0.01,I2=56%,各研究间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,观察组患者的临床总有效率较对照组明显升高,差异有统计学意义(RD=0.12,95%CI=0.07～0.17,P<0.000 01),见图1。

图1 临床总有效率的Meta分析森林图

2.2.2 骨密度:8篇文献[11-15,17-18,26]报告了骨密度,异质性分析结果显示,P=0.002,I2=70%,各研究间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,观察组患者的骨密度高于对照组,差异有统计学意义(RD=0.12,95%CI=0.06～0.19,P=0.000 3),见图2。

图2 骨密度的Meta分析森林图

2.2.3 发表偏倚:以临床总有效率为指标绘制漏斗图,各研究的散点分布基本对称且呈现一定的倒漏斗状趋势,表明本研究无明显发表偏倚;以骨密度为指标绘制漏斗图,结果显示,漏斗图不对称,有可能存在发表偏倚,见图3—4。

图3 临床总有效率的发表偏倚漏斗图

图4 骨密度的发表偏倚漏斗图

2.3 药品上市后的安全性评价结果

2.3.1 文献报道的不良反应信息:骨疏康胶囊上市后,共收集到不良反应报告237例,用药患者数约1 144.927 5万例,不良反应报告率约为0.020 7‰。不良反应主要累及胃肠道(158例),此外还累及皮肤及其附件(36例)、中枢及外周神经系统(18例)、泌尿系统(8例)、神经系统(4例)、肌肉骨骼系统(42例)、心血管系统(3例)、呼吸系统(3例)、血液系统(2例)等。

2.3.2 不良反发生率的Meta分析结果:纳入的16篇文献中,有8篇[12,14-16,19,24-26]报告了不良反应发生率。异质性分析结果显示,P=0.01,I2=61%,各研究间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(RD=0.04,95%CI=-0.01～0.09,P=0.09),见图5。文献中报告,患者的不良反应症状多自行消失。以不良反应发生率为指标绘制漏斗图,各研究的散点分布基本对称且呈现一定的倒漏斗状趋势,提示无明显发表偏倚,见图6。

图5 不良反应发生率的Meta分析森林图

图6 骨疏康联合用药不良反应发生率为指标的文献发表偏倚分析

2.4 药物经济性评价结果

本研究结合有效性Meta分析结果,对骨疏康胶囊对比骨化三醇胶丸、骨疏康胶囊对比碳酸钙D3进行药物经济性评价。最终纳入4篇[14,16-18]文献进行药物经济性评价,根据文献所占比重对骨密度进行加权计算(E),得到效果;由于不良反应发生率低且轻微,故不计入成本,根据公式“成本=价格×单次用量×每日用药次数×疗程”得到成本(C)。成本-效果分析结果显示,骨疏康胶囊组方案在骨密度方面的治疗效果和治疗成本均高于对照组,相比骨化三醇胶丸、碳酸钙D3单独使用,虽然价格有所升高,但有效性更好,见表2。敏感性分析与成本-效果分析结果一致。

表2 成本-效果分析结果

2.5 骨疏康胶囊与同类品种治疗费用比较

查阅药智网和中国知网,【中成药】【骨质疏松类用药】产品有4种常用药品,即骨疏康胶囊、肾骨片、仙灵骨葆片和金天格胶囊,初步推测4种中成药疗效差异较小,故以4种中成药用于骨质疏松症的治疗周期为24周计算,比较治疗费用。结果显示。在疗程相当的情况下,骨疏康胶囊的总费用较金天格胶囊、肾骨片更低,与仙灵骨葆片相比总费用略高,见表3。

表3 骨疏康胶囊与同类品种治疗费用比较

2.6 医疗保险目录收录情况

骨疏康胶囊已被纳入国家基本医疗保险药品乙类药品目录。

2.7 骨疏康胶囊的指南收录情况

目前,骨疏康胶囊已被2部国内教材推荐,即《中医骨伤科学》和《常见风湿病及相关骨科疾病中西医结合诊治》;被7部国内指南收录,包括《中成药治疗骨质疏松症临床应用指南(2021年)》《绝经后骨质疏松症中医临床实践指南(征求意见稿)》《激素不同使用阶段的中医证候诊断和治疗指南》《绝经后骨质疏松症(骨痿)中医药诊疗指南(2019年版)》《中国老年骨质疏松症诊疗指南(2018年版)》《中成药临床应用指南:风湿病分册》和《原发性骨质疏松症中医临床实践指南》;被1个路径收入,即《临床路径治疗药物释义:骨科分册》;被《骨质疏松研究医学伦理专家共识(2021)》《基层医疗机构骨质疏松症诊断和治疗专家共识(2021)》《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识(2020)》《围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识》《骨质疏松性椎体压缩性骨折患者抗骨质疏松规范治疗专家共识》和《肌肉、骨骼与骨质疏松专家共识》等6个共识收入;尚未被美国、欧洲、日本等国外指南推荐。

3 讨论

根据本研究的直接Meta分析结果可知,骨疏康胶囊相比常见钙剂的临床总有效率更好;相较于单一使用碳酸钙D3,碳酸钙D3联合骨疏康胶囊治疗后的骨密度更高。同时,以临床总有效率和骨密度为指标的漏斗图显示,无明显发表偏倚。综上,使用骨疏康胶囊治疗骨质疏松症患者,可提高临床治疗效果,改善临床症状,效果较好。根据上市后安全性评价结果可知,骨疏康胶囊的安全性较好,不良反应相对较小。通过分析现有毒理学资料,长期和急性毒理实验结果显示,骨疏康胶囊安全、有效。骨疏康胶囊vs. 骨化三醇胶丸、骨疏康胶囊vs. 碳酸钙D3的成本-效果分析结果显示,骨疏康胶囊相比单独使用骨化三醇胶丸、碳酸钙D3治疗成本有所升高;通过Meta分析可知,其安全性较好。

3.1 药品疗效确切,证据充足,不良反应少且轻微,安全性高

骨疏康胶囊获得《绝经后骨质疏松症(骨痿)中医药诊疗指南(2019年版)》等指南和共识推荐,证据充足。建议深入探讨其潜在活性成分和药效作用机制。骨疏康胶囊的不良反应发生率低且症状轻微,停药后可自行消失,安全性高。

3.2 多方面补充药物经济性证据,使成本-效果最优

使用骨疏康胶囊的治疗费用相对高,但疗效更好。考虑到有效性与时效性需求,建议利用药物经济学评价工具辅助寻找最有价值的治疗方案和优先拓展方向。

3.3 剂型优势明显,药品生物利用度高

骨疏康胶囊服用方便、起效快,并能隔离药物的不良气味。药动学研究结果表明,骨疏康胶囊有效成分的生物利用度较单独使用碳酸钙D3高。

3.4 药品严格执行标准,质量可控

骨疏康胶囊的企业质量控制管理采用GMP标准体系认证;产品质量标准载于《中华人民共和国药典:一部》(2020年版)。

3.5 药品可及性较好

骨疏康胶囊服用、携带方便,且为医保药品,推测患者依从性和医务人员顺应性较高。

综上所述,本研究从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性出发,通过Meta分析,得出骨疏康胶囊的整体疗效较好,安全、可靠。从经济学角度上看,骨疏康胶囊相比骨化三醇胶丸、碳酸钙D3更具有实用价值,更具有可及性。本研究从多角度评价了骨疏康胶囊治疗骨质疏松症的优势,不仅可以进一步提高临床医师对该药的认识,还可以更好地指导临床规范合理用药、联合用药等,有助于提高临床疗效。