生物制剂在慢性自发性荨麻疹治疗中的应用进展

黄雪梅, 欧珊珊, 陈教全, 邹荟,2, 陈紫嫣,2, 吴伟鸿,2, 吴慧,2,李润祥, 朱慧兰

1.广州市皮肤病防治所,广东 广州 510095; 2.广州医科大学,广东 广州 511436

荨麻疹是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现的一种局限性水肿反应[1],根据有无明确的诱发因素可分为诱导性荨麻疹和自发性荨麻疹,而自发性荨麻疹根据病程是否超过6周,可分为急性自发性荨麻疹和慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)。CSU是一种临床上常见的免疫相关性皮肤病,我国患病率可达1.29%～2.70%[2]。CSU具有反复发作的特点,可严重干扰患者的学习、工作及生活等。治疗上,《中国荨麻疹诊疗指南(2022版)》推荐以第二代H1受体拮抗剂(second-generation H1-antihistamine, sgAH)作为一线药物,若标准剂量下sgAH治疗1～2周后仍未控制症状,可将sgAH增至最高4倍标准剂量或更换抗组胺药种类,或联合其他二代或一代抗组胺药;若治疗2～4周后患者仍无应答,推荐使用奥马珠单抗治疗[1]。奥马珠单抗是目前唯一获批用于抗组胺治疗不佳CSU的生物制剂[3],但并不是所有患者都对奥马珠单抗应答。对于使用奥马珠单抗治疗后仍未控制症状的患者,指南推荐可使用环孢素、糖皮质激素等药物治疗[1]。此外,近年来不少针对CSU发病过程的新型生物制剂陆续出现。因此,本文就CSU治疗相关生物制剂进行综述。

1 CSU的发病机制

CSU发病机制尚未完全清楚,目前研究认为肥大细胞是荨麻疹发病过程中关键的效应细胞[1]。肥大细胞表面表达有一系列受体,包括IgE高亲和力受体(FcεRⅠ)、IgE低亲和力受体(FcεRⅡ,又称CD23)、细胞因子受体等活化性受体和唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素8(Siglec 8)等抑制性受体[4]。免疫、炎症及凝血级联反应等机制可通过各种方式激活肥大细胞表面受体,进而转导信号,诱导肥大细胞活化、脱颗粒[5-6]。

高达45%的CSU被认为是自身免疫机制所介导,其中的重要步骤是FcεRⅠ的激活[5]。自身抗体与肥大细胞表面的活化性受体交联可激活FcεRⅠ信号通路,使FcεRⅠ的β、γ亚基上的ITAMs结构域磷酸化,促进脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)的激活并启动一系列二级分子的下游募集,进而导致肥大细胞脱颗粒等,释放组胺、白三烯等,从而导致荨麻疹发作[7-8]。此外,Bruton′s 酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)和含SH2结构域的肌醇 5′-磷酸酶分别作为正向和负向调控分子参与通路FcεRⅠ信号通路的调控[8]。活化的肥大细胞还可释放肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白细胞介素(interleukin, IL)-2、3、5、13等多种炎症因子,产生趋化作用,使皮损处T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞增多,同时这些细胞又可释放TNF-α、血小板活化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子及IL-4、5、10、13、17、23等因子作用于肥大细胞,相互维持了募集和活化,从而影响荨麻疹的治疗反应等[9]。

因此,CSU的治疗可通过阻断肥大细胞活化过程发挥作用,研究者们提出了通过靶向其发病过程中各环节的不同介质以达到治疗目的。近年来多种新型生物制剂陆续进入研究。

2 生物制剂在CSU中的应用

根据生物制剂作用于肥大细胞致病机制的靶点及其作用机制,将药物作用机制大致分为抑制肥大细胞激活、抑制胞内信号转导、激活抑制性受体。抑制肥大细胞激活的药物包括抗IgE抗体、抗细胞因子抗体/抗细胞因子受体抗体;抑制细胞内信号转导的药物主要包括Bruton′s 酪氨酸激酶抑制剂及脾酪氨酸激酶抑制剂;激活抑制性受体的药物为抗Siglec-8抗体(表1)。

表1 慢性自发性荨麻疹潜在生物制剂及作用靶点Table 1 Potential biological agents and targets of action for chronic spontaneous urticaria

2.1 抑制肥大细胞激活的药物

2.1.1 抗IgE抗体 IgE是介导免疫途径活化肥大细胞的重要分子;而抗IgE疗法以IgE及其介导的免疫通路为靶点,通过中和并阻断IgE与其受体结合等方式达到靶向治疗作用[3]。目前的该类型的药物有奥马珠单抗、Ligelizumab、Quilizumab及UB-221。

奥马珠单抗是一种重组的人源化抗 IgE 单克隆抗体,其主要通过选择性地与游离IgE重链上的C3结构域结合,形成三聚体或六聚体,直接抑制游离IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcεRⅠ结合,抑制细胞活化;同时下调肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcεR I的表达等,直接或间接阻断 IgE 介导的免疫炎症反应[10];此外,奥马珠单抗还可通过作用于嗜酸性粒细胞及 B 细胞等,阻断多种途径的活化,从而迅速、有效地控制患者的症状[3]。Tharp等[11]的真实世界研究表明,奥马珠单抗治疗CSU应答率大于90%。常见的不良反应为注射部位反应、鼻咽炎、上呼吸道感染及荨麻疹等[3]。

Ligelizumab作为新一代人源化抗IgE单克隆抗体,在抑制游离IgE水平和降低嗜碱性粒细胞上FceRI和IgE表达方面比奥马珠单抗更有效[12]。研究数据表明,与奥马珠单抗相比,Ligelizumab与IgE的体外亲和力高50倍,转化为体内效力高6～9倍[12]。2021年1月,美国FDA授予了Ligelizumab突破性药物资格,用于治疗对H1抗组胺治疗应答不佳的CSU患者。研究提示,Ligelizumab可快速和持续控制CSU的症状,在第12周时,使用24 mg、72 mg及240 mg Ligelizumab治疗达到症状完全控制的患者百分比分别达到了30%、44%及40%,比奥马珠单抗组中26%更高[13];且CSU患者每4周皮下注射240 mg Ligelizumab治疗52周仍可产生持续的临床疗效[14]。此外,Metz等[15]进行的一项 Ⅱb 期研究结果显示,Ligelizumab还可减轻CSU患者血管性水肿症状,提高患者生活质量;并在改善 CSU 患者的睡眠方面显示出有效和持续的反应[16]。Ligelizumab具有良好的安全性,最常见的不良事件为鼻咽炎、注射部位反应、头痛、上呼吸道感染及荨麻疹,且大多数为轻度或中度不良事件,可自行消退[13-14]。虽然Ligelizumab 治疗CSU的各项Ⅱ期研究显示出了其较奥马珠单抗更好的效果,但Ⅲ期研究结果并不如意[17]。

Quilizumab是一种人源化单克隆抗体,靶向B细胞和浆细胞上膜IgE 的 M1片段,并通过细胞凋亡和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性将细胞耗尽,从而降低血清IgE水平;尽管Quilizumab使CSU患者的中位血清IgE水平降低约30%,但其在改善患者每周ISS或UAS7评分上未见显著性差异[18]。

UB-221是一种人源化IgG型单克隆抗体,游离形式下可与CD23占据的IgE大量结合,且寡聚mAb-IgE复合物形式的UB-221也可与CD23自由结合,而Ligelizumab与CD23反应有限,奥马珠单抗对CD23呈惰性[19]。此外,UB-221以强亲和力结合IgE,可防止FcεR Ⅰ介导的嗜碱性粒细胞活化和脱粒,显示出较奥马珠单抗更强的IgE中和活性[19]。

2.1.2 抗IL-4Rα抗体 度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体,可特异性结合IL-4Rα亚基,从而抑制IL-4和IL-13的信号转导,阻断Th2介导的炎症反应[20]。据报道,奥马珠单抗耐药CSU患者对度普利尤单抗治疗应答[20-22]。目前度普利尤单抗治疗CSU的机制尚不清楚,可能通过其抑制IL-4,抑制IgE驱动的肥大细胞脱颗粒,限制IL-13炎症级联反应导致的瘙痒,从而改善CSU的症状[20]。目前已有Ⅲ期临床试验对度普利尤单抗在CSU中的安全性和疗效展开研究。

2.1.3 抗IL-5/ IL-5Rα抗体 研究表明,CSU患者皮损中存在嗜酸性粒细胞浸润,嗜酸性粒细胞可通过释放嗜酸性粒细胞颗粒蛋白等刺激肥大细胞活化,或通过产生组织因子激活凝血级联反应,从而参与CSU的发病;而IL-5是嗜酸性粒细胞向皮肤募集的重要驱动因子,参与了嗜酸性粒细胞的发育、迁移和活化[23]。抗IL-5可通过减少嗜酸性粒细胞募集、活化,减少CSU症状[9]。主要药物为:作用于IL-5受体(IL-5Rα)的贝那利珠单抗(benralizumab)、与 IL-5 结合的美泊利珠单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗(reslizumab)。

Magerl[24]和Maurer等[25]分别报道了使用美泊利珠单抗、瑞利珠单抗成功治疗了哮喘合并CSU的患者;Bernstein等[26]用贝那利珠单抗治疗12例sgAH 治疗无效的CSU患者,其中9例完成3个月治疗的患者中有5例达到完全缓解(UAS=0),治疗期间均无严重不良反应事件。因此,上述文献报道支持靶向IL-5或其受体以治疗CSU,并在一定程度上证明了嗜酸性粒细胞的致病作用,但未来还需更多研究进一步探讨。

2.1.4 抗IL-17抗体 CSU患者血清IL-17水平升高,且血清IL-17与CSU的严重程度呈正相关[27-28];这提示了IL-17可能参与CSU的发病机制。Sabag等[29]研究显示,与健康对照组相比,CSU患者皮损区和非皮损区的CD4+T细胞和肥大细胞均明显增多,且两种类型的细胞均显示出IL-17A的强表达;此外,8例重度抗组胺和奥马珠单抗耐药CSU患者在使用司库奇尤单抗治疗后症状明显改善。因此,IL-17应作为一个治疗靶点展开更全面的研究。

2.1.5 肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂 TNF-α是一种刺激性细胞因子,具有多种生物学效应。肥大细胞活化释放TNF-α,可趋化其他免疫细胞并在荨麻疹反应中发挥作用[30]。CSU患者皮肤及血清TNF-α水平均升高,且血清TNF-α与CSU的严重程度呈正相关[28, 31];TNF-α抑制剂可通过与TNF-α结合抑制其活性,从而缓解荨麻疹症状。Sand等[32]对阿达木单抗和依那西普治疗成人慢性荨麻疹的疗效和安全性展开的研究结果显示,在18例CSU患者中,12例使用阿达木单抗或依那西普治疗后获得了缓解,另外3例出现部分缓解;其中1例出现严重的中枢神经系统毒性,这可能与TNF-α抑制剂的治疗有关。有研究纳入9例对sgAH抵抗的CSU患者,并遵循阿达木单抗治疗银屑病的方案治疗16周,结果示3例完全缓解,4例部分缓解;在研究期间,无报告任何不良反应[31]。 因此,TNF-α抑制剂可能是抗IgE抗体耐药的CSU患者的潜在治疗药物,但TNF-α抑制剂相对其他药物不良反应较重,治疗过程中需警惕严重感染、淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险。

2.2 抑制胞内信号转导的药物

2.2.1 Bruton′s 酪氨酸激酶抑制剂 BTK是FcεRⅠ和B细胞受体下游信号通路的重要蛋白,是人肥大细胞和嗜碱性粒细胞中通过FcεRⅠ进行信号传导的必需激酶[33]。BTK抑制剂可通过与BTK靶向结合阻断FcεRⅠ信号传导途径,从而抑制该途径对肥大细胞等的活化[34]。因此,与抗IgE疗法相比,靶向BTK途径的药物不仅对Ⅰ型CSU患者有效,还可能对患有Ⅱb型CSU患者同样有效[34]。目前研究中的潜在治疗CSU的BTK抑制剂主要有Fenebrutinib、Remibrutinib。

Fenebrutinib是一种强效、高选择性、可逆BTK抑制剂,可与BTK非共价结合并抑制BTK[34]。Metz等[34]的Ⅱ期RCT研究结果显示,与安慰剂相比,使用150 mg和200 mg Fenebrutinib的CSU患者UAS7显著降低,且无严重不良反应事件发生,最常见的不良反应事件为荨麻疹、鼻咽炎和头痛,部分患者出现了无症状性的肝酶升高,在停药后可逐渐下降。

Remibrutinib是一种强效、高选择性BTK共价抑制剂[35]。Gimeno等[35]对sgAH抵抗的311例CSU患者进行了一项多中心、剂量探索、随机对照的Ⅱb期临床研究,结果显示,在整个剂量范围内,Remibrutinib治疗CSU非常有效,起效迅速,在第1周就可观察到症状的改善,并维持至治疗期结束,且安全性良好,大多数不良事件为轻度或中度,无剂量依赖性模式。

2.2.2 脾酪氨酸激酶抑制剂 SYK 是一种细胞内酪氨酸激酶,在B淋巴细胞、肥大细胞和巨噬细胞等多种细胞中参与信号转导,可促进组胺的释放和细胞因子、白三烯和前列腺素等的合成[36-37]。GSK2646264是一种高效的、选择性的SYK抑制剂。研究表明,GSK2646264局部给药或直接给药于真皮,可阻断离体皮肤肥大细胞释放组胺,表明该疗法可能用于治疗CSU患者[36]。一项Ⅰ期研究对GSK2646264在健康志愿者、冷性荨麻疹和CSU患者中进行评估,证实了局部应用GSK2646264乳膏可以穿透皮肤,到达体循环,但由于招募的CSU患者数量较少,无法对荨麻疹活动性评分的变化做出结论[37]。

2.3 激活抑制性受体的药物

Siglec是一组对免疫细胞具有抑制活性的单通路细胞表面受体,在人肥大细胞和嗜酸性粒细胞上选择性表达,在嗜碱性粒细胞上低水平表达;抗Siglec-8抗体与Siglec-8结合可诱导嗜酸性粒细胞死亡和抑制肥大细胞介质释放[38]。Lirentelimab是一种人源化抗Siglec-8的IgG1抗体。Altrichter等[39]的Ⅱa期研究结果显示,经过22周治疗,未接受过奥马珠单抗治疗及奥马珠单抗耐药的患者完全缓解率分别为92%和36%;常见的副作用包括注射部位反应、鼻咽炎和头痛。

3 结语及展望

近年来,随着对CSU发病机制的不断探索,CSU潜在的治疗靶点不断地被扩增,生物制剂以发病的关键因子为靶点,为患者带来了更精准、更高效的治疗选择,使更多的CSU患者有机会实现症状完全控制。新型生物制剂通过抑制肥大细胞激活、阻断胞内信号转导及激活抑制性受体等阻断肥大细胞活化、脱颗粒等,可为CSU带来更加精准的治疗。但目前研究中大部分生物制剂在治疗CSU上仍缺乏高质量或高推荐等级临床循证学证据,其有效性和安全性仍需进一步评估。未来对CSU机制的不断探索将为新药物的探寻奠定基础。