心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4水平及二者交互作用对临床预后的影响

崔继婷,田艳珍,宋凌慧

心力衰竭为多种心血管疾病终末阶段,临床主要表现为呼吸困难、体液潴留等,患者预后较差,再入院率及病死率均较高[1-3]。因此,早期评价心力衰竭患者预后,识别预后不良高危患者尤为关键。现阶段,临床认为心力衰竭患者病理变化为心肌细胞及细胞外基质变化致使神经内分泌系统被激活,诱导活性细胞因子大量释放,导致心肌细胞损伤,引起心肌重构[4-5]。脑钠肽(BNP)通常由心室肌细胞分泌,其作为一种降低醛固酮、扩张血管的神经激素,当机体出现心功能不全时,心室肌会出现相应扩张,大量合成、分泌BNP[6]。随着临床研究的不断深入,有学者指出,外周血BNP水平升高参与心肌细胞纤维化发展,而心肌细胞纤维化与心肌重构密切相关[7]。金属蛋白酶组织抑制因子-4(TIMP-4)可抑制基质金属蛋白酶激活,调控心肌细胞外基质降解,抑制心肌重构[8-9]。既往关于心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4的研究较多,但关于二者间是否存在交互作用的研究较少。本研究检测心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4,探究其交互作用对预后不良的影响,旨在为疾病诊疗提供新靶点、新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2022年10月张家口市第一医院200例心力衰竭作为观察组。纳入标准:符合心力衰竭诊断标准[10];年龄>18岁;临床资料完整,且可配合完成随访。排除标准:纳入研究前4周内接受心脏或非心脏手术者;伴有急性心肌梗死、急性心肌炎等其他心脏疾病者;合并脑血管、免疫或血液系统疾病者;伴有肝肾肺等功能不全者;因物理、化学或药物等因素所致急性心肌损伤者;合并恶性肿瘤者。另选取同期年龄相符的体检健康者200例作为对照组。观察组男115例,女85例;年龄23～77(65.58±10.27)岁;体质量指数(BMI)18～26(23.47±2.56)kg/m2。对照组男120例,女80例;年龄20～80(66.14±11.09)岁;BMI 18～27(24.12±2.75)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经张家口市第一医院医学伦理委员会批准(审批号:2023183),且患者均签署本研究知情同意书。

1.2 研究方法

纳入研究者均于入院当日抽取空腹肘静脉血5 mL,离心参数:速率3 500 r/min,半径16.5 cm,时间10 min,分离血清待检;采用美国Abcam公司提供试剂盒以酶联免疫吸附试验测定BNP,上海艾博抗贸易有限公司提供试剂盒以酶联免疫吸附试验测定TIMP-4;仪器均为Bio-TeK全波长酶标仪,操作严格遵循仪器及试剂盒说明书。所有患者随访6个月,以主要心血管不良事件(MACE)发生为终点事件,其中发生MACE判定为预后不良,未发生MACE判定为预后良好。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 2组外周血BNP、TIMP-4水平

观察组外周血BNP水平较对照组高,TIMP-4水平较对照组低(P<0.05)。见图1。

BNP为脑钠肽,TIMP-4为金属蛋白酶组织抑制因子-4;观察组为心力衰竭患者,对照组为体检健康者;与对照组比较,①P<0.05。

2.2 BNP、TIMP-4对心力衰竭发病风险的影响

外周血BNP、TIMP-4临界值分别为152.04 pg/mL、5 312.98 ng/mL。外周血BNP、TIMP-4高水平患者心力衰竭发病风险低水平患者3.348、0.409倍。见表1。

表1 心力衰竭患者和体检健康者BNP、TIMP-4对心力衰竭发病风险的影响

2.3 不同预后患者临床资料及外周血BNP、TIMP-4水平

200例均完成6个月随访,其中62例发生MACE。预后不良患者左心室射血分数(LVEF)、TIMP-4水平较预后良好患者低,年龄、BNP较预后良好患者高(P<0.01)。见表2。

表2 不同预后心力衰竭患者临床资料及外周血BNP、TIMP-4水平比较

2.4 心力衰竭预后影响因素分析

以心力衰竭患者预后为因变量(预后良好=0,预后不良=1),年龄、LVEF及外周血BNP、TIMP-4作为连续自变量,纳入多因素Logistic回归分析,结果显示LVEF及外周血BNP、TIMP-4水平为心力衰竭患者预后影响因素(P<0.01)。见表3。

表3 心力衰竭患者预后影响因素分析

2.5 外周血BNP、TIMP-4交互作用对心力衰竭患者预后不良的相乘交互作用

以心力衰竭预后不良为因变量,将BNP、TIMP-4及BNP与TIMP-4乘积作为自变量纳入多因素Logistic回归方程,构建模型1、模型2。校正混杂因素后发现,BNP、TIMP-4对心力衰竭预后不良有影响(P<0.01);BNP与TIMP-4间并无相乘交互效应(P>0.05)。见表4。

2.6 外周血BNP、TIMP-4交互作用对心力衰竭预后不良的相加交互作用

以外周血BNP≥平均值、TIMP-4<平均值为暴露,反之为非暴露。BNP与TIMP-4同时暴露的协同效应是单纯暴露产生效应的1.672倍,且二者同时暴露时预后不良风险中有32.44%归因于二者协同作用。见表5。

表5 外周血BNP、TIMP-4交互作用对心力衰竭预后不良的相加交互作用

2.7 外周血BNP、TIMP-4对心力衰竭预后的预测价值

ROC曲线分析可知,外周血BNP、TIMP-4预测心力衰竭预后不良的曲线下面积(AUC)分别为0.716、0.751,建立外周血BNP、TIMP-4联合预测的多因素Logistic回归分析模型,结果显示外周血BNP、TIMP-4联合预测心力衰竭预后不良的ROC AUC为0.929,进一步对各预测方案预测价值比较显示,外周血BNP、TIMP-4联合预测的AUC明显较单独指标高(P<0.05)。见图2,表6。

BNP为脑钠肽,TIMP-4为金属蛋白酶组织抑制因子-4。

表6 外周血BNP、TIMP-4对心力衰竭预后的预测价值

3 讨论

近年来,受人口老龄化趋势发展、生活水平提高及膳食结构变化等因素影响,心力衰竭患病人数不断攀高,加之较高的再入院率及病死率[11-12],目前已成为严重公共卫生问题。因此,寻找可靠标志物准确评估心力衰竭病情,预测患者预后不良风险尤为关键。

本研究中观察组外周血BNP水平较对照组高,TIMP-4水平较对照组低,且进一步研究显示,外周血BNP、TIMP-4高水平患者心力衰竭发病风险分别是低水平患者的3.348倍、0.409倍,提示BNP水平升高、TIMP-4水平下降与心力衰竭发生密切相关。BNP为心力衰竭定量标志物,可诱导神经系统兴奋,减轻心室压力,同时还与呼吸困难、心室舒张压及心肌纤维牵张等进程有关。通常情况下,机体外周血BNP水平较低,当出现心室负荷压力增加、心室体积扩大等病理变化时,心室肌会大量合成、分泌BNP[13-15],因此临床可将其作为心力衰竭诊断指标之一。TIMP-4作为特异性基质金属蛋白酶抑制物,在机体细胞组织中广泛存在,参与细胞外胶原基质降解,且对细胞基质金属蛋白酶具有特异性抑制作用[16]。研究表明,心肌内TIMP-4表达过低,与心肌病造成的心肌重构分子机制有关,且与心室重构密切相关[17]。TIMP-4水平下降,可致使心肌细胞外基质合成、降解失衡,引发心肌纤维化,造成心肌重构,进而引发心力衰竭。

此外,本研究还显示外周血BNP、TIMP-4均为心力衰竭患者预后独立影响因素,提示外周血BNP、TIMP-4变化参与心力衰竭病情演变,认为其可作为该疾病预后预测的潜在指标。BNP主要反映心功能情况,预测心力衰竭患者预后价值有限。基于此,本研究联合采用BNP、TIMP-4预测心力衰竭患者预后,结果显示联合预测的AUC值在0.9以上,具有较高预测效能。进一步交互作用分析显示,BNP与TIMP-4存在交互作用,且BNP与TIMP-4同时暴露的协同效应是单纯暴露产生效应的1.672倍,且二者同时暴露时,预后不良风险中有32.44%归因于二者协同作用,故可将二者联合预测AUC值增加归因于BNP与TIMP-4间交互作用。

健康状态下,心肌细胞外基质作为一个动态网状结构,维持心肌结构完整性,而心力衰竭状态下,心肌细胞外基质异常变化,造成心肌重构及功能异常,心肌重构是心力衰竭患者发生发展的重要机制之一[18-19]。细胞外基质主要成分胶原纤维降解不当或过度沉积可致使心肌细胞外基质结构异常变化,是心肌重构的主要原因[20]。TIMP-4属于内源性小分子蛋白,存在于多种组织及细胞内,其N端半胱氨酸功能区可与基质金属蛋白酶活性中心特异性结合,抑制基质金属蛋白酶结合其底物[21]。当TIMP-4水平异常下降,心肌组织中胶原蛋白水平明显增加,心肌细胞出现纤维化,致使心肌重构进行性加重,影响患者预后。研究指出,BNP可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,促使心肌成纤维细胞增殖,并转化为肌纤维细胞,大量合成分泌胶原蛋白[22-23]。因此认为BNP与TIMP-4间交互作用机制可能为机体TIMP-4水平下调,心肌纤维化,细胞外基质变化,造成心肌重构进行性发展,BNP在此过程中具有抗纤维化作用,在心肌重构中充当调节因子。

综上,心力衰竭患者外周血BNP水平升高,TIMP-4水平下降,且二者存在交互作用,共同参与心力衰竭病情发展,与患者预后不良密切相关,检测其水平有助于临床医师预判患者预后不良风险。但本研究存在一定局限性,如样本量小、随访时间较短,有待日后临床投入更多人力资源及科研经费做进一步研究。