难治性肺炎病因组成及预后分析

邬盛昌 倪飞华*

广义肺炎指影像学肺野中出现异常密度影。病因包括感染因素、理化因素、肿瘤因素等。感染性疾病是目前全因死亡最主要的病因之一［1］。多项研究显示初始治疗失败肺炎患者死亡率达6%～27%［2-4］。本研究聚焦于广义难治性肺炎的病因组成，将并发症以外的初始治疗失败的肺炎定义为难治性肺炎，为临床医生提供更清晰的诊治思路及方向，提高了相关诊治成功率。

1 资料与方法

1.1 入选和排除标准 （1）入选标准：①难治性肺炎定义：A.进展性肺炎：入院72 h 内进展为呼吸衰竭需要机械通气支持或脓毒性休克需要血管活性药物治疗。B.对治疗无反应：初始治疗72 h，患者不能达到临床稳定标准（包括体温≤37.8 ℃，心率≤100 次/min，呼吸频率24 次/min，收缩压≥90 mmHg，吸空气条件下氧饱和度≥90%）。②病因诊断达到诊断金标准。③＞18岁，性别不限。（2）排除标准：①无完整临床资料；②因局部或全身并发症导致初始治疗失败的肺炎。

1.2 病因诊断 分别由2 位医生根据下列原则独立进行病因诊断。（1）感染性疾病诊断：①细菌、真菌、非典型病原菌诊断：实验室可作为诊断金标准的检测指标（如无菌体液/组织培养阳性、隐球菌荚膜抗原阳性、军团菌尿抗原、xpert 阳性、结核菌培养）以及宏基因二代测序（metagenomic Next-Generation Sequencing，mNGS）检测结果，排除定植污染可能，同时结合临床，判定病原菌感染诊断是否成立。②病毒检测：RNA 病毒以鼻/咽拭子的抗原/核酸、抗体检测为依据，DNA 病毒以mNGS 及抗体检测为依据，并结合临床进行诊断。③厌氧菌诊断：无菌标本培养出或者mNGS 检测出厌氧菌且排除污染可能（如仅检测出三种以内且序列数极高），并结合临床进行诊断。（2）非感染性疾病诊断：遵循疾病各自诊断金标准。①恶性疾病、机化性肺炎需病理确诊。②放射性肺炎、免疫治疗相关性肺炎，需有相关病史，病原学检测排除感染，相应治疗有效。③其他如特发性间质性肺炎等疾病：需符合各自诊断标准且排除感染。

1.3 临床观察指标 年龄、性别、吸烟史、基础疾病、激素/免疫抑制使用史、病原学结果、疾病最终诊断及预后等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计软件。不符合正态分布的计量资料描述时采用中位数表示；计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验，多因素分析使用Logistic 回归模型分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 108 例患者中，男71 例，女37 例；年龄20～92 岁，中位年龄60.5 岁；94 例患者好转，14 例患者死亡。临床特征见表1。

表1 患者基本临床特征

2.2 难治性肺炎病因 108 例病因中92 例为感染性，包括23 例细菌（其中肺炎克雷伯杆菌最常见）；20 例真菌（7 例曲霉菌，7 例耶氏肺孢子菌，2 例隐球菌）；15 例分枝杆菌（7 例非结核分枝杆菌，8 例结核分支杆菌）；13 例非典型病原菌（10 例鹦鹉热衣原体，3 例嗜肺军团菌）；6 例混合感染；2 例病毒；13 例抗感染治疗有效，但未能明确病原菌。16 例非感染性疾病，4 例恶性肿瘤，3 例机化性肺炎，3 例放射性肺炎，2 例特发性间质性肺炎，2 例免疫治疗相关性肺炎，1 例弥漫性肺泡出血，1 例特发性嗜酸性粒细胞性肺炎。

2.3 mNGS 对难治性肺炎诊断率分析 肺泡灌洗液单用mNGS 进行诊断，敏感度78.3%，特异度75.0%。而mNGS 联合传统实验室微生物检测时，敏感度85.9%，特异度50.0%。单用mNGS 与联合组相比，敏感度比较P值为0.179，特异度比较P值为0.144。见表2。20 例mNGS 出现假阴性患者中，3 例结核，1 例非结核，1 例为铜绿，5 例真菌，其中2 例曲霉菌、1 例隐球菌、1例根霉、1 例念珠菌。此外，10 例联合传统检测方法仍未能明确病原菌诊断。

表2 不同检测方法对于难治性肺炎诊断率分析

2.4 难治性肺炎预后分析 对死亡患者进行分析，11例为感染性，其中5 例细菌，3 例真菌，2 例混合感染，1 例甲流。3 例为非感染性疾病，包括2 例放射性肺炎，1 例特发性间质性肺炎。以60 岁为界值，将年龄作为二分类变量。然后对性别，是否长期使用激素/免疫抑制，糖尿病、实体肿瘤、血液系统疾病、风湿性疾病，感染性疾病以及各类型病因作相关变量。使用χ2检验，按照α=0.05，选择出对预后有影响且差异有统计学意义的因素为高龄（P=0.008）、长期使用激素/免疫抑制剂（P=0.011）、糖尿病（P=0.003）、实体肿瘤（P=0.015）、放射性肺炎（P=0.005）。将上述因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示使用激素/免疫抑制剂、糖尿病、实体肿瘤为影响难治性肺炎预后的影响因素。

3 讨论

肺炎是常见呼吸道疾病，发病率16～23 人/（1,000人·年）［5-6］。住院的肺炎患者中早期治疗失败率为2.4%～31.0%，后期失败率为3.9%～11.0%［7］。目前许多研究对于治疗失败肺炎是聚焦于炎症指标、生物标志物［8-10］及评分等［11-12］。而本研究主要分析其病因组成，从而帮助临床医生在诊疗过程中更具有方向性。

本研究中死亡14 例，总体死亡率13.0%，与既往研究结果相仿［4］。本研究提示老年男性更需警惕出现难治性肺炎风险。虽然既往研究显示肺炎患者中免疫抑制状态与否对临床结局影响并无差异［13］，但本研究结果显示15 例使用激素/免疫抑制药物患者中5 例出现死亡，其对预后影响具有明显差异。因此，当难治性肺炎合并使用免疫抑制时，需高度警惕预后较差可能。本研究22 例患者存在糖尿病，其中7 例死亡。多因素Logistic 回归显示糖尿病为影响患者预后的独立危险因素。多项研究显示合并糖尿病患者在ICU 的时长，14 d、30 d 死亡率［14］，ICU 及住院期间死亡率［15］等多方面表现均更差。本研究中26 例患者合并实体肿瘤，7 例出现死亡。多因素Logistic 回归分析显示其为影响预后的独立危险因素。研究显示合并肿瘤的肺炎患者症状多不明显［16］，但死亡率更高［17］。

本研究显示难治性肺炎病因中92 例为感染性。细菌是最主要的病原菌占21.3%，其中肺炎克雷伯杆菌最常见。真菌是第二位病因占18.5%，最常见的是曲霉菌及耶氏肺孢子菌；在免疫缺陷患者中，需更重视耶氏肺孢子菌。第三位分枝杆菌占13.9%，包括8 例结核分枝杆菌及7 例非结核分枝杆菌；既往因检测方式不足，常会低估非结核分支杆菌感染风险，本研究显示两者感染比例近似。第四位病原菌为非典型病原体占12%，其中10 例鹦鹉热衣原体，这也是本研究中单菌种最多的病原菌，3 例为军团菌感染。因传统检验方式对非典型病原体诊断较困难，故感染率长期被低估。但随着mNGS检测的普及，该类病原菌逐渐得到了较好地诊断。这类病原菌若未及时覆盖相应治疗极易诱发重症，但如果及时诊断、及时治疗，往往治疗效果较好，预后较好［18-19］。此外，研究显示老年男性更易军团菌感染［20］。本研究13 例非典型病原菌患者最终均好转，提示若诊断及时预后较好。本研究中病毒占3.8%，2 例为单纯感染，2 例为混合感染。考虑到传统方式对于病毒检测可能出现较高假阴性，而mNGS 仍以检测DNA 病原菌为主，对于多数RNA 病毒诊断存在遗漏，故本研究中的病毒感染率有可能被低估。研究显示社区获得性肺炎中病毒感染率31.1%～59.2%［21-23］。因此，对于病毒检测建议联合多种诊断方式。本研究中混合感染占5.6%，其中3 例长期使用激素/免疫抑制药物，2 例出现死亡。免疫抑制患者的混合感染风险更高且预后较差［24］。难治性肺炎病因中非感染性占14.8%（16/108），恶性肿瘤最常见。16 例患者3 例出现死亡；2 例放射性肺炎、1例特发性间质性肺炎，均为间质性肺疾病。其中放射性肺炎在单因素分析中对预后具有显著影响。因此提示病因为放射性肺炎时，需高度警惕重症甚至死亡风险。本研究中死亡14 例（13.0%），11 例为感染性，最常见细菌感染占45.5%（5/14）。在非感染性病因中，间质性疾病需高度重视，3 例死亡均表现为间质性改变。

mNGS 在多种病原学诊断中已体现重要价值［25-26］，更精准的助力目标病原学诊断［27］。本研究中显示在难治性肺炎病因诊断中，单用mNGS其诊断敏感度78.3%，特异性75.0%。而当联合传统实验室检测时，敏感度可达85.9%，但同时增加假阳性，诊断特异度会下降至50%。所以结合临床将mNGS 及实验室检测综合分析十分重要。而对mNGS 假阴性的感染病原进行分析，结核与曲霉菌是最需重视的。因此，当临床怀疑上述感染时，建议联合其他实验室检测，减少假阴性风险。

综上所述，难治性肺炎患者病因由85.2%的感染性与14.8%非感染性组成，两者对预后影响并无明显差异，但其中放射性肺炎对预后影响尤需重视。此外，宿主因素可能对预后存在重要影响。