内分泌治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松症的研究进展

蒋召磊 刘春慧 马建超 沈卓睿 李彦宾 白涵睿

内蒙古医科大学中医学院,内蒙古 呼和浩特 010110

骨质疏松症(osteoporosis, OP)为全身性骨病,主要特点为骨量减少、骨的微结构被破坏,容易发生骨折等[1]。在中国的老年人中,骨质疏松症的发生率约为36 %,女性多于男性[2]。内分泌治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松症是指绝经后乳腺癌患者经内分泌治疗后,所继发的骨质疏松症。乳腺癌为高度异质性的恶性肿瘤,约占女性恶性肿瘤的1/4,是女性与癌症相关死因的第二大主要原因[3-4]。研究发现乳腺与骨对雌激素都有高度的敏感性,雌激素促进乳腺癌细胞的生长,对骨有保护作用。在所有乳腺癌患者中,雌激素或孕激素受体阳性的患者占70 %[5]。针对此类患者,将内分泌治疗作为一线治疗。通过降低雌激素水平,能抑制乳腺癌细胞增殖,从而降低乳腺癌复发和转移的概率[6]。但绝经后乳腺癌患者本身存在雌激素水平下降,经过内分泌治疗,雌激素水平下降更明显,加速骨流失,引起继发性骨质疏松症,从而增加发生骨折的风险[7-8],严重影响生存质量,降低治疗依从性。因此,内分泌治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松症越来越引起人们的关注,并逐渐成为研究的热点。本文针对本病的中西医研究进展作以下综述。

1 内分泌治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松症的研究现状

骨密度减少的影响因素有多种。唐丽春等[9]研究发现,未进行有氧运动、年龄>60岁、有骨折史、用芳香化酶抑制剂治疗是导致第2～4腰椎、股骨颈骨密度减少的危险因素。明确骨密度减少的影响因素,对于防止骨流失、防治骨质疏松症很有价值。

内分泌治疗绝经后乳腺癌的药物主要有:芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、卵巢功能抑制剂。其中芳香化酶抑制剂的应用较为普遍。对于绝经后早期乳腺癌雌激素受体阳性的患者,最佳内分泌治疗方案值得探讨。赵灵悦[10]研究发现,用他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂的治疗方案,发生骨折的风险最低,可以作为首选方案。芳香化酶抑制剂甾体类和非甾体类内分泌治疗,对绝经后乳腺癌患者的骨密度影响不同。程亚杰[11]和徐兵河等[12]研究发现,芳香化酶抑制剂甾体类与非甾体类相比,前者对绝经后乳腺癌患者的骨丢失影响较小,利于降低骨质疏松症的发病率。但用芳香化酶抑制剂,会出现不良反应。薛亭等[13]和章雨帆等[14]研究发现,对于绝经后乳腺癌患者,用芳香化酶抑制剂治疗期间,关节痛等症状增多,增加致残率、致死率。由此可见,芳香化酶抑制剂能有效控制雌激素水平,提高生存率,但会增加发生骨质疏松症、骨折的风险。

绝经后乳腺癌与骨质疏松症密切相关。李智慧等[15]研究发现,骨量减少、骨质疏松症和预后较差的肿瘤有关联,低骨密度是腋窝淋巴结阳性、细胞增殖率高、雌激素受体(estrogen receptor, ER)阴性肿瘤的危险因素。绝经后乳腺癌与骨质疏松症都是高发疾病,均与雌激素紧密相关,两种疾病关系密切。

因为绝经后乳腺癌患者经过内分泌治疗,容易发生骨质疏松症,所以要进行相关骨检测。常用的骨检测手段有双能X线骨密度检测、高分辨外周定量CT骨微结构检测、胸腰椎体X线检查、全身骨显像检查和骨转换标志物检测。姜艳等[16]提出应采用多种检测手段,加强综合评估,尽早识别骨折的风险,积极进行抗骨质疏松症治疗。其中全身骨显像检查的优势格外显著。刘文涓等[17]发现通过全身骨显像检查,同时对骨转移和骨密度进行评估,若颅顶骨ROI比值增高,提示骨量减少;若左侧股骨颈ROI比值减低,提示骨质疏松症,对临床诊疗后的随访更有价值。骨转换标志物包括钙磷代谢调节指标、骨吸收标志物、骨形成标志物。每种骨检测都有独特的优势,临床上应合理应用。

2 西医治疗研究进展

2.1 药物治疗

本病的药物治疗包括骨健康基本补充剂和抗骨质疏松症药物[18-20],见表1。

表1 防治内分泌治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松症的主要药物Table 1 Main drugs for prevention and treatment of osteoporosis secondary to postmenopausal breast cancer by endocrine therapy

临床上根据骨质疏松症的风险分级,采取针对性的治疗。李建辉等[21]提出,低风险者只需补充钙剂和维生素D,中高危风险者需考虑联合双膦酸盐类。双膦酸盐类应用较为普遍,常用药物如唑来膦酸。唑来膦酸防治绝经后乳腺癌内分泌治疗相关骨流失的疗效确切。张宇[22]研究发现,对于用芳香化酶抑制剂治疗或卵巢功能抑制卵巢去势治疗的绝经后乳腺癌患者,用唑来膦酸治疗,能预防和改善骨丢失;对于在治疗时已经绝经或中高危风险的骨质疏松症患者,获益更多;相比于延迟用药,预防性应用,能明显减轻绝经后内分泌治疗引起的相关骨痛。唑来膦酸对绝经前后乳腺癌患者的疗效存在差异。杨世春等[23]研究发现,与绝经前乳腺癌患者相比,绝经后乳腺癌患者经过双膦酸盐类治疗,生存时间较长,骨转移/骨质疏松症的发生率较低,表皮生长因子受体(EGFR)低表达的同时,ERα阳性率较高。由此可见,唑来膦酸的疗效较为可靠。

对于绝经期或绝经后乳腺癌术后患者的骨质疏松症,也能用唑来膦酸治疗。张旭等[24]研究发现,对于绝经期乳腺癌患者,术后用唑来膦酸联合来曲唑治疗,能减轻疼痛,缓解骨质疏松症的症状。黄玲[25]研究发现,对于绝经后乳腺癌患者,术后用唑来膦酸治疗,能升高骨密度,减轻关节痛。由此可见,唑来膦酸的治疗有效性和安全性较为可靠。

但长时间用双膦酸盐类,可能出现肾毒性[26],软骨化、颌骨坏死[27]、低钙血症等。双膦酸盐类抑制破骨细胞功能的同时,成骨细胞的功能随之下降,增加发生不完全骨折的风险。因此,双膦酸盐类的治疗存在时间限制,不能长期应用。

关于本病的药物研究一直在发展。Norlichexanthone(NOR)是从金线莲的内生真菌中提取的天然产物,是雌激素受体的天然配体,具有抗骨质疏松症的作用,但对乳腺癌细胞MCF-7的增殖有促进作用。葛梦梦[28]对雌激素受体NOR进行结构优化,经过筛选得到3个优化衍生物,可能通过抑制MAPK信号通路活化,从而抑制破骨细胞形成,并且不刺激乳腺癌细胞增殖。这对研发防治骨质疏松症的药物有理论意义及应用价值。

2.2 非药物治疗

人体的骨量随生活方式和健康状况的变化而改变,可以对生活中的可控因素采取防控措施。本病的非药物治疗有:维持正常的体重;戒烟,限酒,减少碳酸饮料和咖啡的饮用;加强营养,多食含维生素和钙的食物;保持充足的日照,每天皮肤暴露于阳光下15～30 min[29-30];进行体育锻炼等。适当、规律的锻炼能减少骨密度下降,增加骨强度[31],改善骨流失导致的骨关节疼痛[32]。Fields等[33]研究表明,连续步行6周,能改善骨关节疼痛,而且治疗效应持续长达6周。Jacobsen等[34]研究发现,对于芳香化酶抑制剂引起的骨关节疼痛,瑜伽有一定的缓解作用。唐丽春等[9]研究发现,有氧运动干预减少了第2～4腰椎、股骨颈的骨密度下降,具有易于被接受并长期维持的优势。由此可见,运动疗法相对安全、廉价,能保持或增加脊柱、髋部的骨密度,减少骨质疏松症、骨折的发生。

3 中医治疗研究进展

3.1 内治法

中医认为本病多从肝、脾、肾论治,疗法多以补肾为主,养肝、疏肝、健脾为辅。中医方剂治疗具有针对个体进行辨证论治的特点,不良反应少,适合长期应用。

3.1.1补肾法:《医经精义》曰:“髓者,肾精所生,精足则髓足,髓足则骨强。”肾精不足,骨失所养,导致骨代谢失衡、骨丢失,甚至骨质疏松症。梁丽春等[35]用自拟方,能更好地改善激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者服用芳香化酶抑制剂治疗导致的骨流失,提高骨密度值,减轻骨痛,并能降低骨代谢指标水平和骨折的风险。梁源[36]用加味右归丸,能有效治疗阿那曲唑引起的绝经后乳腺癌患者的骨量减少,缓解临床症状。对于肾精亏虚证或肾阳亏虚证,治疗以补肾壮骨或温补肾阳为主。

3.1.2补肾养肝法:《素问·阴阳应象大论》曰:“肾主骨生髓”。肾精亏虚,则骨髓空虚。肝血亏虚,则骨废不用。肝肾亏虚,筋骨失养,可出现骨质疏松症。黄箫娜等[37]对于芳香化酶抑制剂治疗的雌激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者,用补肾养肝方,能显著减轻骨关节疼痛症状,提高治疗有效率。对于肝肾亏虚证,治疗以补肾养肝为主。

3.1.3疏肝益肾法:《素问》曰:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也,其充在骨。”肝和肾是乙癸同源,关系密切。骨质疏松症以肾虚为本,乳腺癌患者多因情志不畅导致肝的疏泄功能失常。何芸等[38]自拟的慈菇平岩汤,能在一定程度上减轻激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者用芳香化酶抑制剂治疗后导致的骨质疏松症。对于肝失疏泄、肾精亏虚证,治疗以疏肝益肾为主。

3.1.4益气健脾法:后世医家提到:“脾虚则肌肉削,肉削则骨枯。”脾虚为骨质疏松症的关键因素。思志强[39]对于来曲唑所致的雌激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的骨丢失,用自拟的益气健脾方,不但能改善骨代谢平衡,减少骨丢失,升高骨密度,还能明显缓解临床症状,不影响雌激素水平和临床获益。对于脾虚不运证,治疗以益气健脾为主。

3.1.5健脾益肾法:《内经》曰:“是故谨和五味,则骨正筋柔。”《灵枢·本神》曰:“脾气虚则四肢不用。”“足少阴气绝,则骨枯。”肾虚是骨质疏松症的主要原因,脾虚则运化不利,使先天之精难以充养,骨骼失养,导致骨流失。瞿文超等[40]自拟的中药复方,能减少激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者用芳香化酶抑制剂治疗所导致的骨流失。孙志波等[41]对于绝经后乳腺癌合并骨质疏松症的患者,用补肾健脾方联合钙尔奇D,对骨密度及骨代谢指标有改善作用。对于脾肾亏虚证,治疗以健脾益肾为主。

3.2 外治法

《理瀹骈文》曰:“外治之理,即内治之理……所异者法耳。”外治法的治疗理念与内治法相同。外治法一方面能通过穴位刺激,起到补肾、养肝、疏肝、健脾等治疗作用;另一方面能通过药物渗透,直接作用于病变部位,直达病所,发挥治疗作用。

3.2.1针灸:针灸治疗具有选穴灵活、双向调节、起效快等优点。温针灸不仅对因治疗,而且从多方面改善骨代谢。赵利华等[42]以调节脏腑功能为切入点选取穴位,对绝经后骨质疏松症患者给予温针灸治疗,能升高骨密度,改善症状。在临床上,应用中药汤剂联合针灸治疗骨质疏松症比较广泛。周萍等[43]用补肾壮骨汤联合针灸治疗骨质疏松症,对骨形成和骨吸收均有调节作用,升高骨密度,改善腰痛等症状。针刺能预防、抑制骨质疏松症,促进骨质疏松性骨折的愈合。苏恩亮等[44]以补肾、健脾、温通经络为治法取穴针刺,治疗骨质疏松性骨折,能加速骨折愈合,临床症状明显改善。苍龟探穴法针刺阿是穴能引气深入,起到镇痛的作用。李军等[45]采用苍龟探穴法针刺阿是穴,可有效缓解乳腺癌患者因应用芳香化酶抑制剂导致的肌肉骨关节疼痛,显著提高生活能力。由此可见,针灸治疗的临床应用广泛。

3.2.2穴位埋线:穴位埋线具有疗效好、创伤较小、省时等优点。王斌等[46]以滋补肝肾为治则进行穴位埋线,并施以补泻手法,能改善绝经后乳腺癌采用芳香化酶抑制剂治疗引起的骨丢失。因此,穴位埋线容易被大众接受。

3.2.3穴位贴敷:穴位贴敷具有毒副作用小、无首过消除、应用方便等优点。马俊义等[47]通过在对肾、脾、肝等脏器影响大的穴位上进行中药贴敷,能缓解疼痛等,促进髋部骨密度升高,防治绝经后骨质疏松症及髋部骨折。因此,穴位贴敷值得推广应用。

4 小结与展望

对于绝经后乳腺癌患者,西医多用内分泌治疗药物中的芳香化酶抑制剂,虽然能有效控制患者的雌激素水平,提高生存率,但是会增加发生骨质疏松症、骨折的风险。对于本病,西医采用双膦酸盐类药物治疗的短期疗效较为满意,但存在时间限制,不能长期应用。西医非药物治疗以调整生活方式为主,可以对生活中的可控因素进行干预,减少骨质疏松症、骨折的发生。

中医药对本病的治疗有着极深的潜力和光明的治疗前景。中医治疗本病的内治法,多从肝、脾、肾论治,能升高骨密度,减轻骨痛等症状,降低骨折的风险,改善生活质量,疗效较为显著,副作用较少,越来越被大众所认可。但还有一些不足:(1)各医家多以临床经验为主,辨证分型没有统一规范的标准;(2)缺乏从细胞信号通路、分子生物学等方面探讨中医药防治本病的机制。中医外治法采用针灸、穴位埋线、穴位贴敷等疗法,优势独特,备受青睐。

在防治本病方面,应中西医结合,取长补短。西医努力做到早发现、早诊断、早治疗,研发出副作用小、甚至或无副作用、能长期应用的新药。中医努力制定统一规范的辨证分型标准,可以向分子生物水平发展,揭示中医药治疗的规律。中西医都应努力拓展实验研究的广度,同时加大临床研究的力度,以期在防治本病方面取得更好的进展,为临床和科研提供更多的依据。