程序性死亡受体1 抗体治疗晚期实体瘤致甲状腺功能相关不良反应的临床研究

彭雨卫

（溧阳市中医医院肿瘤科，江苏 溧阳 213300）

程序性死亡受体1（Programmed Death Receptor 1，PD-1）抗体是一种生物制剂，也是一类免疫治疗药物，用于癌症的治疗[1]。PD-1 是机体内一类具有调控免疫应答功能的蛋白质。PD-1 抗体的作用是通过抑制PD-1 与其配体PD-L1（Programmed Death Ligand 1）之间的结合来激活免疫系统，增强对癌细胞的攻击能力。PD-L1 是一种蛋白质，它可以通过与PD-1 结合，抑制免疫细胞对癌细胞的攻击，从而帮助癌细胞逃避免疫攻击。通过使用PD-1 抗体，可以阻断PD-1 与PD-L1 之间的相互作用，提高免疫系统攻击癌细胞的能力，从而增强免疫系统的抗肿瘤作用[2]。PD-1 单抗在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等癌症的临床治疗中具有重要作用。PD-1和甲状腺功能异常之间存在一定的关系。PD-1 抗体治疗在某些患者中可能导致甲状腺功能异常的发生。一种常见的甲状腺功能异常是免疫相关甲状腺炎（Immune-Related Thyroiditis），也称为免疫相关甲状腺功能减退症（Immune-Related Hypothyroidism）或免疫相关甲状腺功能亢进症（Immune-Related Hyperthyroidism）。免疫相关性甲状腺炎主要是因为PD-1 抗体等免疫治疗药物所引发的甲状腺功能减退和亢进[3]。免疫相关甲状腺炎的发生机制目前尚不完全清楚，但据观察，PD-1 抗体通过激活免疫系统，可能导致免疫细胞攻击甲状腺组织，从而引发甲状腺炎症。这种免疫反应可能导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进。基于此，本文观察了PD-1 抗体治疗晚期实体瘤致甲状腺功能相关不良反应的情况，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取溧阳市中医医院2021 年4 月至2023 年4 月收治的晚期实体瘤患者60 例作为研究对象，所有患者均采用PD-1 抗体治疗，将其分为两组，其中对照组（基线甲状腺功能轻度异常，但未达到甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的标准）30 例，观察组（基线甲状腺功能正常）30 例。对照组中男15 例，女15 例，年龄40 ～78 岁，平均年龄（55.22±3.92）岁；肿瘤类型：宫颈癌1 例，胰腺癌2 例，肝胆管癌3 例，肺腺癌18 例，胃腺癌6例；观察组中男20例，女10例，年龄41～80岁，平均年龄（56.32±2.05）岁；肿瘤类型：宫颈癌1 例，膀胱癌1 例，肝胆管癌2 例，结直肠癌6 例，肺腺癌16例，胃腺癌4 例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）所有患者均经病理检查确诊为晚期实体瘤；（2）预计生存时间超过12 周；（3）重要器官功能正常；（4）所有患者及其家属都已知晓此次研究并签署了知情同意书。排除标准：（1）妊娠期或哺乳期患者；（2）精神疾病患者。

1.2 方法

所有患者均采用PD-1 抗体治疗，具体药物选择信迪利单抗[国药准字S20180016，信达生物制药（苏州）有限公司生产]，用法用量：静脉输注，200 mg/次，每3周注射一次，连续治疗4 个周期。

1.3 观察指标

对两组患者甲状腺功能减退症的发生情况进行统计并对比，并观察甲状腺功能相关不良反应。游离甲状腺素（FT4）的正常值在9.01 ～19.05 pmol/L 之间，促甲状腺激素（TSH）的正常值在0.35 ～4.94 μIU/mL 之间。FT4升高，TSH 降低，提示甲状腺功能亢进；FT4下降，TSH 升高，提示甲状腺功能减退。采用生活质量评定量表（SF-36）对患者的生活质量进行评定，包括生理功能、心理功能、社会功能及物质品质四个维度，每个方面的评分均为0 ～100 分，得分越高表示生活质量越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料采用t检验，以±s> 表示；计数资料采用χ²检验，以%表示。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组甲状腺功能减退症发生情况对比

两组中共有12 例患者治疗期间发生甲状腺功能减退症，发生率为20.00%。与对照组相比，观察组甲状腺功能减退症的发生率更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组甲状腺功能减退症发生情况对比[n（%）]

2.2 两组不良反应发生情况对比

用药过程中，两组均未出现除甲状腺功能相关不良反应外的其他不良反应，不良反应发生率均为0.00%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组治疗前后生活质量评分对比

治疗前，两组SF-36 评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组SF-36 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后生活质量评分对比（分，±s>）

表2 两组治疗前后生活质量评分对比（分，±s>）

组别生理功能 心理功能治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=30） 68.44±6.56 72.59±3.12 59.48±5.79 69.15±6.11观察组（n=30） 66.76±6.74 88.49±6.11 59.76±5.55 79.99±7.13 t 值 1.623 16.290 0.247 8.163 P 值 0.210 ＜0.001 0.805 ＜0.001续表组别社会功能 物质品质治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=30） 63.41±6.13 76.32±10.32 64.32±7.59 71.23±7.95观察组（n=30） 65.11±6.21 89.45±11.23 64.19±7.14 86.39±8.14 t 值 1.378 6.088 0.089 9.303 P 值 0.711 ＜0.001 0.930 ＜0.001

3 讨论

实体瘤是指由体内组织或器官中的细胞异常增生而形成的肿块或肿瘤，这些肿瘤通常由恶性细胞组成，但也可以是良性的[4]。实体瘤可以发生在各个部位，如肺、乳腺、结肠、肝脏、脑等。晚期实体瘤是指已经进展到晚期或转移至其他部位的一类实体瘤。在晚期实体瘤中，肿瘤可能已经扩散到淋巴结、远处器官或组织，导致病情更加严重和复杂。该阶段的肿瘤通常难以彻底切除，并且可能对其他组织和器官造成严重影响。晚期实体瘤的治疗通常是综合性的，目的在于控制疾病的发展，缓解症状，改善病人的生活质量，以及延长病人的生存时间[5]。治疗方案多根据肿瘤的类型、位置、分期、分级和患者的整体健康状况而定，常用的治疗方法有外科手术、放疗和化疗、靶向治疗、免疫治疗等。其中实体瘤的免疫疗法是一种利用患者自身免疫系统来攻击和破坏肿瘤细胞的治疗方法，它通过激活免疫系统，提高机体对癌细胞的特异性识别与杀伤作用，对控制癌细胞扩散和转移的效果更好。

PD-1 抗体是一种免疫治疗药物，也被称为免疫检查点抑制剂，用于治疗晚期实体瘤和一些其他癌症。PD-1是一种膜上受体，存在于激活的T 细胞、B 细胞和某些免疫细胞的表面，其主要功能是调节免疫应答的持续性和强度，以防止过度的免疫活性和自身免疫反应。在正常情况下，PD-1 与其配体PD-L1（程序性死亡受体配体1）或PD-L2 结合，这种结合可以通过抑制T 细胞的激活来维持免疫平衡，防止自身免疫反应对正常组织造成损害[6]。然而，某些癌细胞也能表达PD-L1，通过与PD-1 结合，使癌细胞逃避免疫系统的攻击，从而促进肿瘤的生长和扩散。PD-1 与其配体PD-L1 和PD-L2 结合时，会抑制T 细胞的活化和功能。在某些肿瘤中，癌细胞可以通过高表达PD-L1 来逃避免疫系统的攻击，从而促进肿瘤的逃逸和生长。PD-1 抗体的作用是通过阻断PD-1 与其配体的结合，恢复T 细胞的活化和功能，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。PD-1 抗体的作用机制可以总结为以下几个方面：（1）恢复T 细胞活化。PD-1抗体结合PD-1，阻断PD-1 与PD-L1 或PD-L2 的结合，减少对T 细胞的抑制信号，从而恢复T 细胞的活化状态，而活化的T 细胞可以产生细胞毒性效应，直接杀伤肿瘤细胞[7]。（2）增强抗肿瘤免疫应答。通过恢复T 细胞的活化和功能，PD-1 抗体能够增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力，它可以增加肿瘤浸润淋巴细胞的活性，增强T 细胞对肿瘤抗原的识别和杀伤作用，以及增加细胞毒性T 淋巴细胞的活性。（3）破坏免疫逃逸机制。肿瘤细胞通过表达PD-L1等配体来激活PD-1，抑制免疫应答。PD-1 抗体的使用可以破坏这种免疫逃逸机制，重新激活被抑制的免疫应答，增强对肿瘤细胞的攻击。PD-1 抗体在治疗晚期实体瘤中显示出良好的疗效，部分患者可获得长期的临床反应。然而，并非所有患者都对该疗法具有相同的反应。不同患者免疫状态、肿瘤类型和免疫逃逸机制的差异可能影响治疗效果。此外，PD-1 抗体治疗也可能出现一些副作用，包括免疫相关的不良反应（如炎症反应、免疫介导的器官损伤等），因此需要密切监测和管理患者的治疗过程。

近年来，PD-1 单抗的研究已进入了一个新的阶段。PD-1 单抗药物进入市场，给癌症患者带来了新的希望。在这些药物中，有来自默沙东的帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab），来自百时美施贵宝的奈莫利珠单克隆抗体（Nemolizumab），来自罗氏的阿替利珠单克隆抗体（Atezolizumab）。这些药物被广泛应用于黑色素瘤、晚期肾细胞肾癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗中。此外，我国已上市一批国产的抗PD-1/PD-L1单 抗 药 物， 如BGB-A317、SHR-1210 和IBl308 等，进一步丰富了PD-1 单抗药物的品种和选择。纳武单抗（Nivolumab）是一种针对PD-1 的全人源化的IgG4 类型的单克隆抗体，主要用于治疗黑色素瘤、晚期肾细胞肾癌、非小细胞肺癌等疾病。Pembrolizumab 是在接受伊匹单抗（Ipilimumab）治疗后的晚期肿瘤病人中应用的，常见的副作用有皮疹，瘙痒，腹泻等。对于其他的适应证，包括间皮瘤、神经胶质瘤、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、淋巴肿瘤等，PD-1 单抗药物的临床使用仍然处于探索阶段。随着相关研究的不断深入，PD-1单抗药物有望在更多疾病的治疗中发挥作用，为患者带来更好的治疗效果。

PD-1/PD-L1 单克隆抗体是一种新型的免疫治疗药物，被广泛应用于临床研究中。PD-1 单克隆抗体通过负向调节细胞免疫，以及活化T 淋巴细胞的抗肿瘤功能，可以增强与免疫信号途径有关的功能。因此，PD-1/PD-L1单克隆抗体被认为是一种有望提高肿瘤治疗效果的药物。PD-1 单克隆抗体通过阻止PD-L1 与PD-1 之间的结合，可以重新激活T 淋巴细胞的抗肿瘤功能。因此，PD-1/PD-L1 单克隆抗体被广泛应用于肿瘤的治疗中。尽管PD-1/PD-L1 单克隆抗体在肿瘤的治疗中取得了一定的成果，但免疫治疗也可能导致免疫相关不良反应。这些不良反应主要指在免疫检查点抑制剂治疗中出现的副作用，如口腔溃疡、皮疹、胃肠道不适等。部分药物可引起肝、肺、神经等毒性。因此，在应用PD-1/PD-L1 单抗对癌症进行治疗的过程中，必须对病人的身体状况以及副作用进行严密的监控，并进行适当的处理，从而减轻病人的痛苦。皮肤、肺和肝是免疫治疗中最容易发生不良反应的器官，与此有关的副作用会对病人造成很大的伤害，有时甚至可能对病人的生命安全造成威胁[8]。

近年来，随着医学技术的不断进步，人们对于甲状腺疾病的研究也越来越深入。18F-FDG-PET-CT 检查和流式细胞分析是甲状腺疾病常用的诊断手段。一项最新研究发现，13 例甲状腺功能异常的患者中，HLA-DR 组中的NK 细胞和CD16+、CD56+的NK 细胞在甲状腺损害的发生方面并没有直接关系，而更可能与NK 细胞、T细胞以及单核细胞有关[9]。此外，PD-1 抗体的临床使用也需要引起足够的关注。研究表明，单纯使用PD-1 单克隆抗体所致的甲状腺功能减退症发病率在5%～21%之间。因此，在使用PD-1 抗体时，对其引起的甲状腺功能损害也需给予足够的关注。而国产的PD-1 单抗为人源化的高亲和力单抗，其中基因变异可能是提高治疗效果的重要因素[10]。

本研究结果显示，两组共12 名病人在治疗过程中出现加减，占20.00%。观察组患者甲减比例明显更低，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05）。两组间的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组生存质量优于对照组（P＜0.05）。可见，在晚期实体瘤患者的治疗中使用PD-1 抗体可能造成患者甲状腺功能减退，因此在治疗期间要做好用药管理和监测，尤其是对于基线甲状腺功能异常的患者。