基于真实世界数据挖掘技术总结樊效鸿教授治疗肝肾亏虚型腰椎间盘突出症的用药规律

徐佳佳，陈雨舟，张治宇，樊效鸿

（成都中医药大学附属医院骨科，四川 成都 610072）

腰椎间盘突出症（Lumbar Disc Herniation，LDH）是脊柱外科常见病，是引起腰痛和下肢放射痛的常见原因，近年来其发病率逐年增加，对患者的生活和工作产生了重大影响[1]。国外流行病学研究表明，成人的年发病率约为5/1000[2]，男性的发病率高于女性[3]。目前LDH 主要有非手术治疗和手术治疗两种主要的治疗方法[4]。在临床上多数LDH 患者的症状能够通过非手术治疗得到缓解，少数的患者需要进行手术治疗。非手术治疗在LDH治疗方面具有一定的效果[5-6]。一项荟萃分析结果显示，LDH 的重吸收达到LDH 病例的66.66%[7]。具有“简、便、廉、验”特点的中医药作为治疗 LDH 非手术疗法之一，在 LDH 的治疗中具有明显优势[8]。

在中医古籍中，腰椎间盘突出症属于“腰痛”“痹证”的范畴。中医认为，肾为先天之本，随着年龄的增长，先天之肝肾生理功能逐渐衰退，肾精亏耗，肝失疏泄，气血运行不畅而致肌肉筋骨失于濡养。本研究通过收集临床真实诊疗数据，运用数据挖掘技术分析中药处方的用药规律，归纳总结樊效鸿教授治疗肝肾亏虚型腰椎间盘突出症的核心药味及治法治则，揭示学术思想。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选择樊效鸿教授在2021 年6 月至2022 年12 月期间在成都中医药大学附属医院骨科门诊及名医堂治疗肝肾亏虚型腰椎间盘突出症的中药处方。

1.2 纳入标准

符合国家中医药管理局《中医临床诊疗术语》和《中医病证诊断疗效标准》中关于肝肾亏虚型腰椎间盘突出症的诊断标准；患者仅接受口服中药治疗，且临床疗效显著。多次复诊病人只纳入其前三次就诊的中药处方。

1.3 排除标准

患有其他导致腰痛或下肢放射痛的疾病者；患有其他严重原发性疾病，影响疾病恢复及疗效评估者；病历资料记录不完整者。

1.4 数据库的构建及标准化

根据2020 年版《中华人民共和国药典》和《中华本草》对数据库中药物名称进行标准化处理，如“枸杞”统一为“枸杞子”，“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“乌贼骨”统一为“海螵蛸”；对数据库中药物性味归经进行标准化处理。所有数据资料均由两位非本学科的医学专业负责人录入并审核，以确保数据的准确性。

1.5 统计学分析

运用Microsoft Excel 2019 软件统计中药频数、频次、性味归经；运用 SPSS modeler 18.0 软件分析高频药物的关联规则；运用R Studio 2022.12.0 软件对关联规则结果进行可视化；运用IBM SPSS Statistics 26 软件对使用频次前25 位的高频药物进行系统聚类分析；运用Cytoscape 3.8.0 软件进行中药网络可视化及拓扑分析。

2 结果

2.1 药物使用频次频率

本研究共纳入有效处方153 张，中药83 味，频次≥20 次的高频中药40 味，累计用药频次2759 次，常用药物的前十五位分别为独活、桑寄生、牛膝、骨碎补、甘草、鸡血藤、白术、续断、黄芪、白芍、桂枝、当归、 川芎、熟地黄、杜仲（见表1）。

表1 高频中药频次频率

2.2 药物性味归经

樊效鸿教授治疗肝肾亏虚型腰椎间盘突出症选用的药物，药性以温为主，占比69.04%；药味则以甘、苦、辛为主，分别占比33.02%、30.35%、25.52%；药物归经方面以肝、肾、脾经为主，分别占31.06%、24.37%、11.48%。

2.3 关联规则

运用SPSS Modeler 18.0 软件的Aprior 算法对药物关联规则进行分析，设置最低支持度为10%，最小置信度为80%，最小提升度为1，最大前项为2。Aprior 算法共生成5106 条关联规则，支持度表明某项集中出现的频率，置信度表明当A 项出现的条件下B 项出现的概率，增益反映了关联规则中的前后项的相关性，增益大于1且越高表明正相关性越高。筛选出 Aprior 算法结果中的强链接、中链接和弱链接，其中关联度最强的药对为独活-桑寄生，关联度最强的三味药为桑寄生-独活-熟地黄，将阈值设置为80，构建关联规则分析网络（见图1A），关联规则最强的药物包括独活、桑寄生、熟地黄、牛膝、淫羊藿。运用R Studio 2022.12.0 软件对关联规则结果进行可视化，图1B 为5106 条关联规则支持度、置信度、提升度的散点图，根据支持度和提升度的药物关系结果可视化，其中关联性最强的核心药物为独活、桑寄生、熟地黄。具体见图1。

图1 药物关联规则分析

2.4 聚类分析及核心网络构建

运用IBM SPSS Statistics 26 软件对使用频次前25 位的高频药物进行系统聚类分析，将聚类方法设置为组间连接，设置度量标准区间为Pearson 相关性，设置最大聚类数为10，设置最小聚类数为2，得到5 个核心药物的组合，聚类1：独活、桑寄生、熟地黄；聚类2：当归、川芎、白芍；聚类3：全蝎、蜈蚣；聚类4：女贞子，墨旱莲；聚类5：伸筋草、舒筋草（见图2A）。通过Microsoft Excel 2019 软件统计关联规则分析的结果，得链接数的中位数为5，筛选出链接数≥5的药对整理为.csv文件，将文件导入Cytoscape 3.8.0 软件，进行中药网络的可视化及拓扑分析。运用网络分析工具计算的目标网络共计40 个节点，681 条边。运用CytoNCA 插件分别计算平均最短路径长度、中介中心性（BC）、接近中心性（CC）、度中心性（DC）、偏心率、领域连通性（NC）。以BC、CC、DC 均大于中位值进行核心药物筛选，最终获得核心中药的拓扑属性数据和24 味核心中药的相互作用网络（见图2B）。图中节点颜色的深浅和药物频次呈正相关，节点间连线的颜色深浅和药物间关联性呈正相关。详见图2。

图2 聚类分析及核心网络构建

3 讨论

随机对照试验作为临床研究的金标准，其严格的纳排条件、单一的干预措施因中医辨证论治的个体化诊疗特点受到限制。真实世界研究（RWS）是基于真实医疗场景开展的贴近现实情况的临床研究方法，在1993 年首次被Kaplan 提出[9]，与中医辨证论治、个体化诊疗和综合疗法的临床特点相适应[10]，但由于其多因素分析、变量关系的复杂性，在总结归纳医家用药规律和学术思想方面存在局限性，因此在真实世界临床数据上，可通过运用数据挖掘技术探寻医案处方间的联系。

本次对药物使用频次频率的研究结果显示，研究纳入的153 张樊效鸿教授治疗肝肾亏虚型腰椎间盘突出症的处方中，前十位的常用中药分别为独活、桑寄生、牛膝、骨碎补、甘草、鸡血藤、白术、续断、黄芪、白芍，根据本次研究中的药物性味归经可知，樊效鸿教授临床治疗肝肾亏虚型腰椎间盘突出症重用甘温之品滋补肝肾、辛开苦降以宣畅气机，补肝肾以治本虚，祛风活血化瘀以治标实，治法灵活，标本兼顾。通过聚类分析，得到5 个核心药物的组合。聚类1：独活、桑寄生、熟地黄；聚类2：当归、川芎、白芍；聚类3：全蝎、蜈蚣；聚类4：女贞子，墨旱莲；聚类5：伸筋草、舒筋草。其中聚类1和聚类2也是中药拓扑分析得到的核心药物的组成部分。独活祛风除痹，桑寄生祛风除湿、补肝肾，熟地黄补血，当归、川芎养血活血，白芍柔肝，诸药合用，共奏补益肝肾、气血同补、除痹止痛之功。全蝎、蜈蚣二药合用以增祛风通络止痛之功。二者具有一定毒性，不可为追求疗效而滥用虫类药物[11]。女贞子、墨旱莲滋阴补肾；伸筋草、舒筋草舒筋活络。通过对中药进行拓扑分析，结合高频药物及互作网络结果，得出独活、桑寄生、熟地黄、续断、牛膝、鸡血藤、黄芪、骨碎补、甘草、杜仲、当归、川芎、白术、白芍作为核心中药，为中药新药或临方制剂的研发提供理论依据。

中医药防治肝肾亏虚型腰椎间盘突出症具有一定的优势，本次研究基于樊效鸿教授的患者真实世界的数据分析，样本量较少，且仅为单中心研究，因此本次研究存在一定的局限性，需要后续多中心、大样本的临床研究对此进行验证，利用真实世界下的数据挖掘技术充分发挥中医药治疗疾病的优势。