针灸治疗早发性卵巢功能不全的网状Meta分析

徐靖妮,倪金霞

(北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

女性早于40岁即发生卵巢功能衰退的情况称为早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI),其最主要的表现为月经异常,查激素发现促性腺激素水平上升,雌激素水平逐渐下降。近年来POI患病率持续上升,全球发生率为1%,而我国已高达2.8%[1],且呈现年轻化趋势。POI带来的更年期提前、不孕、骨质疏松等问题严重影响着女性的身体健康及生活质量。随着我国育龄期女性生育年龄的延后,POI对生育的不良影响越加严重,而“二孩政策”“三孩政策”的推行,也使有生育需求女性的比例进一步升高,本病的诊疗需要更加重视。激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)是目前推荐的主要治疗方式之一[2],但因其引发的各类不良反应问题,越来越多的患者选择中医针灸疗法。而针灸相关疗法种类众多,治疗POI的侧重点也各不相同,目前的文献研究主要集中在某一类针灸疗法的普通Meta分析,尚缺乏各种治疗方式之间的对比,故本研究选择网状Meta方法分析比较各类针灸相关疗法治疗POI的疗效,为临床上POI优选治疗方案的制定提供一定的循证学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索常用数据库,英文数据库包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science;中文数据库包括中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库。检索方法选用主题词和自由词结合的方法,语种为中、英文,检索时间为建库至2023年4月12日。英文检索词为“premature ovarian insufficiency”“primary ovarian insufficiency”“premature ovarian failure” “premature menopause”“gonadotropin-resistant ovary syndrome”“resistant ovary syndrome”“FMR1 related primary ovarian insufficiency”“fragile X associated primary ovarian Insufficiency”“acupuncture”“electroacupunc ture”“ear acupuncture” “moxibustion”“acupoint catgut embedding” “acupotomy”;中文检索词为“早发性卵巢功能不全”“原发性卵巢功能不全”“卵巢功能性早衰”“卵巢功能早衰”“过早绝经”“针”“灸”“针灸”“针刺”“艾灸”“电针”“温针灸”“耳穴压豆”“穴位埋线”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。

1.2.2 研究对象

POI患者,不限病程,文献中需明确提及诊断标准,西医诊断标准参考欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)发布的《早发性卵巢功能不全处理指南》[3],中医诊断标准参考合中华中医药学会发布的《中医妇科常见病诊疗指南》[4]。

1.2.3 干预措施

治疗组采用各类针灸疗法,包括针刺、艾灸、电针、温针灸、耳穴压豆、穴位埋线或针灸联合西药,对照组仅采用西药。

1.2.4 结局指标

临床有效率及促卵泡生长激素(follicle stimulating hormone, FSH)含量,疗效标准参照《中医病证诊断疗效标准》[5]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]。

1.3 排除标准

会议论文、学位论文;重复发表文献仅纳入最新发表及数据最完整的文献;干预方法、结局指标不符合要求;研究设计不严谨,如随机方法不合理、统计结果错误等。

1.4 文献筛选和资料提取

1.4.1 文献筛选

将检索记录导入EndNote X8筛除重复文献,由2名研究者根据已制定的纳入和排除标准分别筛选文献,如有不同意见则寻求第三方协助。

1.4.2 资料提取

纳入文献后制定信息提取表,包括研究的基本信息,如文献的发表年份及第一作者;研究对象的基线资料,如对照组和治疗组纳入的样本量,患者的年龄及病程;干预的具体内容,如干预疗程、方法及结局指标。由2名研究者独立提取所需资料并进行核对,如有不同意见则寻求第三方协助。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

参照Cochrane手册6.0[7]推荐的偏倚风险工具对纳入文献进行偏倚风险评价,评价内容包括随机序列生成、是否进行分配隐藏、是否对受试者及医生实施盲法、是否对结果评估实施盲法、结果数据完整性、是否选择性报告结果、其他偏倚几方面,由2名评价员分别进行评价,如有不同意见则寻求第三方协助。将每个项目分为高风险(high risk)、低风险(low risk)和不清楚(unclear)3个等级,采用RevMan 5.3软件绘制文献质量评价图。

1.6 统计学方法

采用Stata SE软件绘制证据网络图展示不同干预方法之间的网络关系,其中三臂研究均拆分为3组进行两两对比;绘制漏斗图进行发表偏倚检验。采用R4.0.4软件进行网状Meta分析,有效率为计数资料,采用相对危险度(relative risk,RR)为效应指标;激素水平为计量资料,采用均数差(mean difference,MD)为效应指标,各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(confidence interval,CI)。4条马尔可夫链进行初始值设定,初始值2.5,迭代20 000次用于退火,继续迭代50 000次以达到模型收敛,步长为1。通过偏差信息准则(deviance information criterion,DIC)比较一致性模型和不一致模型的拟合度来评估整体不一致性。当潜在尺度减少因子(potential scale reduction factors, PSRF)接近1时提示模型收敛程度满意,则绘制Rank等级图,预测各干预方法的疗效排序。当存在闭合环时,采用节点劈裂法检测直接证据和间接证据的不一致性,并计算P值,若P＞0.05说明各节点比较无不一致性。

2 结果

2.1 文献检索和筛选

初步检索出835篇文献,经过排除重复,阅读内容后最终纳入28篇文献,其中1篇英文文献,27篇中文文献,具体筛选步骤及结果如图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本信息

纳入文献28篇,纳入患者1 798名,纳入研究中治疗组与对照组之间的基础资料均具有可比性(P＞0.05)。涉及干预方法11种,包括西药、针刺疗法、穴位埋线疗法、艾灸疗法、电针疗法、针刺联合西药、针灸疗法、针灸联合西药、穴位埋线联合西药、艾灸联合西药、温针灸联合西药,有1个三臂研究,其余均为两臂研究。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 文献质量评价

纳入文献的随机方法均为“随机对照”,有19篇提到使用了“随机数字表法、Excel随机表格法”等具体随机方法,其余文献只提到采用了随机方式分组;1篇文献进行了分配隐藏,5篇文献报告了脱落病例数量及原因,所有文献均未提到盲法、是否选择性报告结果及其他偏倚。具体风险偏倚评价见图2。

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 有效率

共纳入文献24篇,干预方法10种。通过网状Meta分析可知除了针灸联合西药、穴位埋线联合西药及电针,其余治疗方法均优于单纯使用西药,具体结果见图3。网状关系见图4。根据概率排序图可知,排名前5的干预措施分别为艾灸联合西药、针刺联合西药、针刺、穴位埋线、温针灸联合西药,具体排序见图5。

图3 有效率[RR(95%CI)]及FSH含量[MD(95%CI)]网状meta分析结果

图4 有效率网状关系图

图5 有效率排序图

2.4.2 FSH含量

共纳入文献27篇,干预方法11种。通过网状Meta分析可知除了针灸疗法、针灸联合西药、艾灸及电针,其余治疗方法均优于单纯使用西药,具体结果见图3。网状关系见图6。根据概率排序图可知,排名前5的干预措施分别为针刺、艾灸联合西药、温针灸联合西药、穴位埋线、针刺联合西药,具体排序见图7。

图6 FSH含量网状关系图

图7 FSH含量排序图

2.5 不一致性检验及收敛性诊断

DIC绝对值相差＜5,两个模型的拟合程度一致。节点劈裂法结果显示,各闭合环内成对比较P＞0.05,一致性良好。所得PSRF接近1,其收敛效果较好。

2.6 发表偏倚分析

比较-校正漏斗图见图8、图9,各研究以中线为对称轴,左右圆点数量大致对称,存在发表偏倚的概率较低,个别圆点距离较远,可能存在小样本事件。

图8 有效率比较-校正漏斗图

图9 FSH含量比较-校正漏斗图

3 讨论

激素替代疗法(HRT)是目前临床上应用最广泛的治疗POI的方法,但不少研究表明长时间使用HRT可能导致体质量增加,甚至会使中风、乳腺癌等疾病的发生率升高[36],对远期疗效及各类并发症的防治并没有明显作用,且停用后很多患者会出现症状反复。针灸通过刺激经络、穴位,调节内分泌生殖系统,使其恢复动态平衡,已被大量应用于治疗POI,取得了良好的临床疗效,安全且无明显不良反应[37]。

本研究通过比较各类针灸疗法,发现排序前5的疗法中联合疗法占比较高,艾灸联合西药、针刺联合西药及温针灸联合西药在治疗POI的疗效上排序较为靠前,均优于单独使用西药。这提示临床上治疗POI,若出现单独使用某种西药效果不理想或不良反应较明显的情况时,可以考虑选择中西医联合疗法进行治疗。在提高有效率及降低FSH含量两方面艾灸联合西药综合效果较好,为最佳疗法的可能性较大。艾灸在临床上应用广泛,价格低廉,疗效明显,医生操作较为容易,便于推广,且治疗过程痛苦小,有利于患者接受并长期坚持。已有基础实验[38]证实艾灸可通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路,缓解大鼠卵巢早衰症状,降低血清中FSH含量。中医学认为,肾藏精,是天癸之源,冲任之本,司月经,主生殖;肾精足,则天癸至,冲任调,月经按时,生殖功能正常,肾亏是POI较为常见的病因病机。同时本研究结果显示温针灸联合西药使用频率较高,综合疗效也较为靠前,故临床上辨证为肾亏的患者,可以考虑联合灸法,增强温煦机体、补肾填精、调理冲任的作用。在不联合西药的情况下,单纯针刺及穴位埋线疗法对本病也有较好的治疗效果,排序均位于前5。穴位埋线是传统针刺疗法的延伸,通过针刺和蛋白线双重刺激发挥作用,刺激强度较大,疗效较稳定,且相比传统针刺疗法治疗间期长,更适合患者工作生活节奏,依从性较好,对多种妇科疾病均有确切的疗效[39-43]。在临床上可根据患者具体就诊频率及耐受程度选择合适疗法,以期达到更好的治疗效果。

随着对卵巢功能衰退有关疾病的深入探索,学界逐渐认识到这是一类表现多样且进行性发展的疾病,包括隐匿型、生化异常型、临床显型、卵巢早衰型4个阶段[2],其中卵巢早衰是POI的末期,尽早诊疗,避免疾病进一步发展,就能尽早获益,最大程度保护患者的卵巢功能。目前关于POI的高质量临床研究数量并不算多,相关的文献研究则更少,本研究旨在为POI治疗方案的制定提供更多循证医学依据。本研究仍存在一些局限性,部分文献未说明是否进行分配隐藏,是否对受试者及医生实施盲法,及是否选择性报告结果等问题,可能存在潜在的偏倚风险;只有少数文献报告了不良反应及长期随访情况,无法从安全性和远期疗效方面做进一步分析;部分干预方法纳入的样本量较少,把握度偏低,参考本文结论时需结合临床实际情况,准确辨证,选择合适疗法。未来仍需开展更多高质量、多中心、大样本的临床研究来进一步验证,同时可多关注POI引发的生育问题及并发症研究,如骨质疏松症、内分泌疾病、心脑血管疾病、心理症状等,更全面地解决POI患者所面临的问题。