胃泌素释放肽前体、鳞状细胞癌抗原在非小细胞肺癌中的表达及临床意义△

白咪红，崔雅婷 ，魏宝，曹喻

宝鸡市人民医院1 检验科，2 肿瘤外科，陕西 宝鸡 721000 3 遵义医科大学附属医院检验科，贵州 遵义 563099

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌类型。NSCLC 约占美国和欧洲全部肺癌病理类型的85%，且病死率极高[1]。国内相关研究报道显示，肺癌是导致男性恶性肿瘤相关死亡的主要原因[2]。国外肿瘤学会临床治疗指南建议，含铂双药化疗是晚期NSCLC 患者的标准一线治疗方案，但其对患者生存情况的改善有限[3]。近年来，研究者在NSCLC 中发现了多种基因发生了突变，使得靶向治疗飞速进展。肺癌常见的血清学肿瘤标志物包括癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、细胞角蛋白及神经元特异性烯醇化酶等[4]。胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是小细胞肺癌的一种肿瘤标志物，ProGRP 的正常参考值为﹤65 pg/ml，但其水平升高还可见于一小部分NSCLC 患者，血清ProGRP 水平与肿瘤浸润程度有关。SCCA 是肿瘤相关抗原TA-4 的亚型，诊断NSCLC 的灵敏度较高，主要存在于子宫、宫颈、肺、头颈等鳞状细胞癌的细胞质中，尤其是在非角化癌细胞中含量更高。为进一步完善肺癌筛查和临床早诊早治策略，本研究探讨ProGRP、SCCA 在NSCLC 中的表达及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年4 月至2022 年8 月宝鸡市人民医院收治的NSCLC 患者。纳入标准：①符合《非小细胞肺癌的综合诊治策略——NCCN 肿瘤学临床实践指南（2006 第二版）评析》[5]中NSCLC 的诊断标准；②经影像学、细胞学及组织病理检查确诊为NSCLC；③临床资料完整。排除标准：①合并严重造血系统疾病和传染性疾病；②合并心、肝、肾等其他脏器严重病变；③合并其他恶性肿瘤和全身感染；④合并认知功能障碍和精神障碍。依据纳入和排除标准，本研究共纳入122 例NSCLC 患者作为观察组，其中，男62 例，女60 例；年龄36～73岁，平均（66.88±4.67）岁；组织学类型：鳞状细胞癌62 例，腺癌46 例，大细胞癌14 例；肿瘤直径1～7 cm，平均（4.18±1.64）cm；分化程度：低分化54例，高分化68 例；TNM 分期：Ⅰ期34 例，Ⅱ期43例，Ⅲ期32 例，Ⅳ期13 例；有淋巴结转移64 例，无淋巴结转移58 例。另选取同期于宝鸡市人民医院进行体检的93 例健康体检者作为对照组，其中，男48 例，女45 例；年龄38～75 岁，平均（66.29±5.12）岁。两组受试者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 检测方法

分别抽取两组受试者治疗前后的空腹肘静脉血5 ml，进行离心处理（转速为3000 r/min，离心10 min），获得上层血清，置于-20 ℃冰箱内冷冻待检，采用化学发光法检测血清ProGRP、SCCA水平，全程严格按照说明书进行操作。SCCA 正常参考值为﹤1.50 μg/L，ProGRP 正常参考值为﹤65 pg/ml[6]。联合检测时任意一项指标阳性即判定为阳性，否则为阴性。

1.3 观察指标

①比较不同组织学类型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平。②比较不同组织学类型NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的阳性表达率。③比较两组受试者ProGRP、SCCA 的阳性表达率。④比较不同临床特征NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的阳性表达率。⑤比较ProGRP、SCCA 单独及联合检测对NSCLC 的诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），分析ProGRP、SCCA 单独及联合检测对NSCLC 的诊断价值。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组织学类型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平的比较

鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌患者血清ProGRP 水平比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。鳞状细胞癌患者血清SCCA 水平高于腺癌及大细胞癌患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）

表1 不同组织学类型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平的比较（±s）

表1 不同组织学类型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平的比较（±s）

组织学类型鳞状细胞癌（n=62）腺癌（n=46）大细胞癌（n=14）F值P值ProGRP（pg/ml）72.57±5.42 71.33±5.57 74.81±6.13 0.337 0.845 SCCA（ng/ml）5.36±1.09 0.98±0.07*2.97±0.48*190.654<0.01

注：*与鳞状细胞癌比较，P<0.05

2.2 不同组织学类型NSCLC 患者ProGRP、SCCA 阳性表达情况的比较

鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌患者ProGRP 的阳性表达率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。鳞状细胞癌患者SCCA 的阳性表达率高于腺癌患者，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 不同组织学类型NSCLC 患者ProGRP、SCCA 阳性表达情况的比较[n（%）]

2.3 两组受试者ProGRP、SCCA 阳性表达情况的比较

观察组患者ProGRP、SCCA 的阳性表达率分别为90.98%、78.69%，分别明显高于对照组的8.60%、6.45%，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表3）

表3 两组受试者ProGRP、SCCA 阳性表达情况的比较[n（%）]

2.4 不同临床特征NSCLC 患者ProGRP、SCCA阳性表达情况的比较

不同性别、年龄、肿瘤直径、分化程度NSCLC患者ProGRP、SCCA 的阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；有淋巴结转移NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的阳性表达率均明显高于无淋巴结转移患者，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表4）

表4 不同临床特征NSCLC 患者ProGRP、SCCA 阳性表达情况的比较

2.5 血清ProGRP、SCCA 单独及联合检测对NSCLC 的诊断价值

ROC 曲线显示，ProGRP 联合SCCA 检测诊断NSCLC 的AUC 为0.797（95%CI：0.714～0.880），灵敏度为90.59%，特异度为89.25%，均高于二者单独检测。（表5、图1）

图1 血清ProGRP、SCCA单独及联合检测诊断NSCLC的ROC曲线

表5 血清ProGRP、SCCA 单独及联合检测对NSCLC 的诊断价值

3 讨论

靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌蛋白或基因片段设计相应的治疗药物，药物进入体内后不损伤机体其他组织，目前常用的是针对酪氨酸激酶受体、间变性淋巴瘤激酶及肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶等异常基因[6]。基因突变时，靶向治疗可以直接作用于靶点，阻断信号通路，从而限制肿瘤生长，达到抗肿瘤的目的。目前，更早地发现、诊断NSCLC 是临床面临巨大的挑战，需要微创且灵敏度和特异度均较高的诊断手段，以提高检出率。

胃泌素释放肽是一种调节分子，与人体多种生理功能和病理状态有关，也是一种与哺乳动物同源的两栖动物蛙皮素（一种胃肠激素），最初从猪胃黏膜中分离，广泛分布于哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道，随着信号肽解离，其148 个氨基酸的前蛋白原进一步分解生成含27 个氨基酸的胃泌素释放肽和含68 个氨基酸的ProGRP[7-9]。本研究结果显示，鳞状细胞癌患者的SCCA 水平及阳性表达率均高于腺癌患者（P﹤0.05），提示SCCA 可能在鳞状细胞癌的发生和发展中发挥了重要作用，检测SCCA 可能有助于区分鳞状细胞癌和腺癌，为临床诊断和治疗提供了一定的参考依据。SCCA 是从宫颈癌转移病灶中提取到的TA-4 亚成分鳞状上皮癌抗原，也是最早用于诊断鳞状细胞癌的肿瘤标志物，其特异度良好，广泛存在于不同器官的正常组织中（含量极微）和恶性病变的上皮细胞中，可作为宫颈癌、肺癌、头颈部肿瘤的辅助诊断指标和预后监测指标，其浓度随病情加重而升高，随治疗有效而下降，若监测过程中再次升高，常提示疾病复发和肿瘤转移[10-12]。正常情况下，人体内血清SCCA 含量应低于1.5 μg/L，当发生鳞状上皮细胞恶变时，其含量明显升高，可达到正常值上限的3 倍以上[13]。有研究表明，检测血清SCCA 水平对各种鳞状细胞癌的诊断均有很高的特异度，是外阴、阴道和宫颈鳞状细胞癌的有效和敏感标志物，其诊断外阴及阴道原发肿瘤的灵敏度为40%～50%，诊断原发性宫颈鳞状细胞癌的灵敏度为50%～70%[14]。

本研究结果显示，观察组患者的ProGRP、SCCA阳性表达率分别为90.98%、78.69%，分别明显高于对照组受试者的8.60%、6.45%，差异均有统计学意义（P﹤0.01），提示ProGRP、SCCA 可以作为诊断NSCLC 的指标。此外，本研究结果还显示，淋巴结转移NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的阳性表达率均明显高于无淋巴结转移患者，差异均有统计学意义（P﹤0.01），提示ProGRP、SCCA可能参与了NSCLC的转移过程。ProGRP 通常用于鉴别诊断小细胞肺癌和NSCLC，并可作为监测肺癌复发灵敏度最高的肿瘤标志物，用于预测NSCLC 患者的治疗效果及预后情况，其下降幅度与治疗效果呈正相关。张兵等[15]研究表明，ProGRP作为肺癌预后评估的重要指标，其水平与NSCLC 患者的预后相关，治疗前ProGRP水平升高是预后不良的独立预测因子，临床中需密切监测NSCLC高危患者的ProGRP水平。本研究ROC 曲线显示，ProGRP 联合SCCA 检测诊断NSCLC 的灵敏度、特异度及AUC 分别为90.59%、89.25%、0.797（95%CI：0.714～0.880），均高于二者单独检测。这间接证实，二者联合检测更有利于NSCLC患者的临床诊断和病情评估。

综上所述，ProGRP、SCCA 在NSCLC 患者中阳性表达率均较高，且其表达与淋巴结转移有关，二者联合检测对NSCLC 具有较高的诊断价值。