放化疗联合特瑞普利单抗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效观察

杨宁，张轶群 ，于芳

1 西安医学院第三附属医院药剂科，西安 710000

2 咸阳市第一人民医院药剂科，陕西 咸阳 712000

在中国，肺癌病死率居首位，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占比高达80%[1]。相关研究显示，多数肺癌患者出现临床症状时，病情已发展至中晚期，错过了手术治疗的最佳时期[2]。Ⅲ期NSCLC 患者由于不能通过手术对肿瘤病灶进行切除，因此，多数Ⅲ期NSCLC患者首选的治疗方式为化疗[3]。随着医学技术的发展，程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂在肺癌治疗中取得显著效果，其通过抑制免疫检查点，增强患者机体免疫应答，或抑制肿瘤细胞免疫逃逸，进而延长患者生存期[4-5]。基于此，本研究探讨放化疗联合特瑞普利单抗治疗Ⅲ期NSCLC 患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020 年5 月至2022 年8 月西安医学院第三附属医院收治的Ⅲ期NSCLC 患者的病历资料。纳入标准：符合NSCLC 相关诊断标准[6]，且经病理检查确诊；生存期﹥6 个月；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为0～2 分；病历资料齐全。排除标准：合并精神疾病；合并血小板、凝血功能异常；合并心、肝、肾等器官严重病变；合并其他肿瘤。根据纳入、排除标准，共纳入87 例Ⅲ期NSCLC 患者，按照治疗方式的不同分为常规放化疗组（43 例）和联合特瑞普利组（44 例）。常规放化疗组中，男性26 例，女性17 例；年龄51～68 岁，平均（56.5±5.2）岁；ECOG 体力状况评分：0～1 分24 例，2 分19 例；有吸烟史32 例，无吸烟史11 例；病理类型：腺癌15例，鳞状细胞癌15 例，其他13 例；TNM 分期：Ⅲa期27 例，Ⅲb 期16 例。联合特瑞普利组中，男性27例，女性17 例；年龄50～69 岁，平均（56.2±5.8）岁；ECOG 体力状况评分：0～1 分26 例，2 分18 例；有吸烟史33 例，无吸烟史11 例；病理类型：腺癌14 例，鳞状细胞癌16 例，其他14 例；TNM 分期：Ⅲa 期28例，Ⅲb 期16 例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

常规放化疗组：第1 天，紫杉醇150 mg/m2静脉滴注3～4 h；第2～4 天，顺铂75 mg/m2静脉滴注3 h；21 天为一个周期。患者进行第2 个周期化疗的同时，开始进行调强放疗，首先指导患者以仰卧位进行CT 扫描，分析患者情况，勾画临床靶区，外扩1.0～1.5 cm 区域为计划靶区，剂量选择为54 Gy/30 f，每周5 次。同时在放化疗期间，给予患者补液水化、胃肠道保护等措施，共进行4 个周期治疗。联合特瑞普利组在常规放化疗组的基础上增加特瑞普利单抗240 mg 静脉滴注，21 天为一个周期，共进行4 个周期治疗。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗后，取患者肘静脉血，经去除血浆蛋白以及裂解红细胞处理后，以1500 r/min的速度离心分离10 min。取上层清液。采用酶联免疫吸附法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用微粒子酶免疫分析法检测鳞状细胞癌相关抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC-Ag）水平，采用免疫印记增强化学发光法检测胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）水平，采用放射免疫法检测糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，采用桥联酶免疫法检测T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+及CD8+）水平。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SCC-Ag、TK1 及CEA 水平的比较

治疗前，两组患者SCC-Ag、TK1、CEA 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者SCC-Ag、TK1、CEA 水平均较治疗前降低，且联合特瑞普利组患者SCC-Ag、TK1、CEA 水平均低于常规放化疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者SCC-Ag、TK1 及CEA 水平的比较

2.2 VEGF、CA125 水平的比较

治疗前，两组患者VEGF、CA125 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者VEGF、CA125 水平均较治疗前降低，且联合特瑞普利组患者VEGF、CA125 水平均低于常规放化疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者VEGF、CA125 水平的比较

2.3 T 淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平均较治疗前升高，联合特瑞普利组患者CD3+、CD4+水平均高于常规放化疗组，CD8+水平低于常规放化疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者T 淋巴细胞亚群水平的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

联合特瑞普利组患者不良反应总发生率为2.27%（1/44），低于常规放化疗组的18.60%（8/43），差异有统计学意义（χ2=4.617，P﹤0.05）。（表4）

表4 两组患者不良反应发生情况

3 讨论

肺癌作为常见的肿瘤，其中NSCLC 占比较高，而Ⅲ期NSCLC 患者5 年生存率较低，且已错过手术最佳治疗时机，临床上常选择放疗与化疗进行治疗[7]。相关研究显示，在Ⅲ期NSCLC 患者的治疗中，同步放化疗的效果要远高于单纯放疗或单纯化疗[8]。近年来，随着分子靶向治疗及免疫治疗等在肿瘤治疗中的应用，针对晚期肿瘤患者的治疗模式发生了彻底改变[9]。其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在恶性肿瘤的二线和一线治疗中，取得显著效果[10]。特瑞普利单抗作为中国首个批准上市的PD-1 抑制剂，常在既往接受标准治疗失败的局部进展期转移性黑色素瘤的治疗中应用，并取得较满意的治疗效果[11]。随着免疫治疗药物陆续获批，其在NSCLC治疗中得到应用，特瑞普利单抗作为国内免疫治疗药物，联合化疗应用于晚期NSCLC 经表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗失败后患者的治疗中，取得显著效果，有效提高了患者的5 年生存率[12]。

肿瘤标志物作为能够反映肿瘤发生、发展进程的一类物质，常应用于药物治疗肿瘤疗效的评估中[13]。但单一标志物存在灵敏度及准确度较低的问题，因此，常选择联合多种肿瘤标志物进行检[14]。SCC-Ag 作为鳞状上皮细胞抗原，在血清中SCC-Ag 的表达与鳞状上皮细胞的分化程度具有密切联系[15]。TK1 为细胞增殖的特异性标志物，参与DNA 合成嘧啶补救途径[16]。CEA 具有免疫抑制作用，在肿瘤的转移中发挥促进作用[17]。本研究结果显示，接受放化疗联合特瑞普利单抗治疗的Ⅲ期NSCLC 患者SCC-Ag、TK1 及CEA 水平均较低，说明应用放化疗联合特瑞普利单抗治疗的Ⅲ期NSCLC 患者肿瘤标志物水平降低，可抑制肿瘤转移。

在恶性肿瘤血管中，其结构及功能均存在异常情况，进而影响肿瘤微环境代谢，导致药物在细胞内发挥的效果受到抑制，同时产生放射抵抗，从而降低治疗效果[18]。VEGF 的表达与NSCLC 恶性程度、转移及预后均具有密切联系，其通过与低氧诱导因子结合，增强肿瘤细胞的缺氧耐受能力，进而增加血管通透性，并促进肿瘤细胞的增殖、转移[19]。本研究结果显示，Ⅲ期NSCLC 患者通过应用放化疗联合特瑞普利单抗治疗，VEGF、CA125 水平均较低，说明放化疗联合特瑞普利单抗可抑制Ⅲ期NSCLC 患者肿瘤细胞的增殖、转移。

T 淋巴细胞亚群在机体免疫应答中有着重要地位，当其比例失调，会降低T 淋巴细胞的抗肿瘤能力，促进肿瘤发生发展[20]。T 淋巴细胞在细胞免疫中发挥重要作用，可以直接杀伤靶细胞，并产生细胞因子，在免疫应答中占主导地位[21]。本研究结果显示，Ⅲ期NSCLC 患者应用放化疗联合特瑞普利单抗治疗，CD3+、CD4+表达均较高，且CD8+表达较低，说明放化疗联合特瑞普利单抗，可提高Ⅲ期NSCLC患者的免疫应答。

综上所述，放化疗联合特瑞普利单抗治疗Ⅲ期NSCLC 患者，可降低肿瘤标志物水平，提高机体免疫力。