新辅助内分泌治疗与新辅助化疗治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体2 阴性乳腺癌的疗效比较△

倪健彬 ，王颖，吴祥虎

信阳市中心医院1 肿瘤外科，2 妇产科，河南 信阳 464000

乳腺癌是临床常见的妇科恶性肿瘤之一，具有较高的发病率及病死率，若不及时治疗，可严重威胁女性生命健康[1-2]。激素受体（hormone receptor，HR）阳性（+）/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性（-）乳腺癌是常见的乳腺癌病理类型，新辅助化疗是最常见的治疗方法，但存在严重的不良反应，可降低患者的耐受性，不利于患者的预后[3]。有研究显示，HR+/HER2-乳腺癌属于激素依赖性肿瘤，单纯进行辅助化疗的效益不高，且患者耐受性及依从性较低，因此需要寻找新的治疗方法提高临床疗效，延长患者的生存时间[4]。相关研究表明，新辅助内分泌治疗可抑制乳腺癌细胞的增殖，疗效优于新辅助化疗，且患者的耐受性较强[5]。2015年St Gallen 专家共识认为，与新辅助化疗相比，绝经后HR+/HER2-低复发风险乳腺癌患者更适宜接受新辅助内分泌治疗[6]。但患者对于新辅助内分泌治疗的敏感性及其对患者预后的影响仍存在争议，因此，本研究比较新辅助内分泌治疗与新辅助化疗治疗HR+/HER2-乳腺癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年3 月至2022 年2 月信阳市中心医院收治的HR+/HER2-乳腺癌患者。纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》[7]中关于乳腺癌的诊断标准；②经病理学检查确诊为HR+/HER2-乳腺癌；③既往无放化疗史。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②对内分泌治疗或化疗不耐受；③肿瘤已发生远处转移。依据纳入和排除标准，本研究共纳入110 例HR+/HER2-乳腺癌患者，依据治疗方法的不同分为对照组和观察组，每组55 例，对照组患者给予新辅助化疗，观察组患者给予新辅助内分泌治疗，治疗后均择期行手术治疗。对照组患者年龄54～72 岁，平均（60.82±3.39）岁；临床分期：Ⅱ期45 例，Ⅲ期10例。观察组患者年龄54～73 岁，平均（60.79±3.41）岁；临床分期：Ⅱ期46 例，Ⅲ期9 例。两组患者年龄、临床分期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经过信阳市中心医院医学伦理委员会审批通过（2019-03-B5422）。

1.2 治疗方法

对照组患者给予表柔比星+环磷酰胺新辅助化疗：第1 天，表柔比星50～60 mg/m2静脉滴注；第1～14 天，环磷酰胺3 mg/kg 口服。观察组患者给予来曲唑新辅助内分泌治疗：来曲唑2.5 mg 口服，每天1 次。两组患者均以28 天为1 个周期，共治疗4个周期，治疗后择期行手术治疗。

1.3 观察指标

①临床疗效：依据实体瘤疗效评价标准[8]评估两组患者的临床疗效，完全缓解，目标病灶完全消失，至少持续4 周；部分缓解，目标病灶长径总和与基线相比减少≥30%，至少持续4 周；疾病稳定，目标病灶长径总和与基线相比减少﹤30%或增加﹤20%；疾病进展，目标病灶长径总和与基线相比增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②Ki-67 表达情况：治疗前后，采用免疫组化法检测Ki-67 表达情况，Ki-67≥30%为高表达，﹤30%为低表达。③血清肿瘤标志物：治疗前后，抽取两组患者清晨空腹肘静脉血5 ml，4000 r/min 离心10 min，离心半径8 cm，-40 ℃冰箱保存待检。采用电化学发光法检测血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）水平。④预后不良风险：采用术前内分泌预后指数（preoperative endocrine prognostic index，PEPI）评估两组患者的预后不良风险，0 分为低风险，1～3 分为中等风险，≥4 分为高风险。⑤比较两组患者的不良反应发生情况，包括恶心、腹泻或便秘、脱发、骨髓抑制、骨关节痛。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为85.45%（47/55），高于对照组患者的69.09%（38/55），差异有统计学意义（χ2=4.193，P=0.041）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 Ki-67 表达情况的比较

治疗前，两组患者Ki-67 表达情况比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，观察组患者Ki-67 高表达率低于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者Ki-67 表达情况的比较[n（%）]

2.3 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清CA125、CA15-3 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者血清CA125、CA15-3 水平均低于本组治疗前，观察组患者血清CA125、CA15-3 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.4 预后不良风险的比较

依据PEPI 评分，观察组患者预后不良高风险7 例，中等风险48 例；对照组患者预后不良高风险18 例，中等风险37 例；观察组患者预后不良高风险发生率为12.73%（7/55），低于对照组患者的32.73%（18/55），差异有统计学意义（χ2=6.264，P=0.012）。

2.5 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为7.27%（4/55），明显低于对照组患者的36.36%（20/55），差异有统计学意义（χ2=13.643，P﹤0.01）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

乳腺癌的发病机制可能与辐射、长期服用雌激素、酗酒、遗传相关，近年来，乳腺癌的发病率逐年升高，严重威胁女性生命健康[9]。目前乳腺癌多采用手术、放化疗、靶向治疗及内分泌治疗相结合的综合治疗，且不同类型的乳腺癌治疗原理、方法也不同，对于中晚期乳腺癌即重症乳腺癌，多采取新辅助化疗。对于HR+/HER2-乳腺癌患者，单纯性新辅助化疗的效果不理想，患者耐受性较低，且易发生胃肠道反应、脱发等不良反应[10-11]。

表柔比星是一种常用的广谱抗肿瘤药物，其进入肿瘤细胞内可以嵌入肿瘤细胞DNA 而抑制其核酸合成，从而抑制肿瘤细胞周期，抑制乳腺癌细胞的生长增殖[12]。环磷酰胺进入患者体内后被水解转化为活化作用型磷酰胺氮芥，其属于氮芥类衍生物，可阻断肿瘤细胞周期[13-14]。但这两种药物可产生明显的不良反应，如骨髓抑制、脱发、心脏毒性、恶心、食欲减退等，且多数老年患者的耐受性较差，治疗效果不佳。

新辅助内分泌治疗中，来曲唑可抑制芳香化酶分泌，降低雌激素水平，一般适用于绝经后乳腺癌患者，且有研究显示，其对人体各系统、器官等无潜在的细胞毒性，无致癌作用，大多数患者耐受性良好，且不良反应发生率较低[15-17]。来曲唑还可与HR 竞争性结合，达到抑制肿瘤细胞生长增殖的效果，且有研究显示，其对HR+乳腺癌患者的治疗效果较好[18-19]。本研究比较新辅助内分泌治疗与新辅助化疗治疗HR+/HER2-乳腺癌的效果，结果显示，观察组患者的治疗总有效率为85.45%，高于对照组患者的69.09%，不良反应总发生率为7.27%，明显低于对照组患者的36.36%。提示新辅助内分泌治疗HR+/HER2-乳腺癌患者的效果优于新辅助化疗，且不良反应发生率更低。刘战平和刘俊彪[20]的研究显示，绝经后HR+乳腺癌患者接受新辅助内分泌治疗的效果优于新辅助化疗，且不良反应更少，与本研究结果相似。但Wright 等[21]的回顾性分析结果显示，新辅助化疗与新辅助内分泌治疗对HR+/HER2-乳腺癌患者有相似的部分缓解率和总生存率。

Ki-67 是与细胞增殖有关的一种细胞核中的核抗原，与肿瘤细胞周期和DNA 合成有关，Ki-67 在健康人体内不表达，而肿瘤细胞中Ki-67水平越高，肿瘤的恶性程度就越高，与乳腺癌的发生发展及患者的预后密切相关[22-23]。CA125、CA15-3 是乳腺癌常见的肿瘤标志物，可反映肿瘤状态[24]。本研究结果显示，治疗前，两组患者Ki-67 表达情况无差异（P﹥0.05）；治疗后，观察组患者Ki-67 高表达率低于对照组（P﹤0.05）。治疗后，两组患者血清CA125、CA15-3 水平均低于本组治疗前，且观察组低于对照组。提示新辅助内分泌治疗HR+/HER2-乳腺癌患者的效果优于新辅助化疗。PEPI 可反映患者的预后情况[22]，本研究结果显示，观察组患者预后不良高风险发生率为12.73%，低于对照组患者的32.73%。提示新辅助内分泌治疗乳腺癌患者的预后优于新辅助化疗[25]。

综上所述，新辅助内分泌治疗HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和预后均优于新辅助化疗，可抑制Ki-67 的表达，降低肿瘤标志物水平，安全性较高。